Наследование заболеваний пародонта (генетика пародонтита) - с точки зрения детского стоматолога
Заболевания пародонта часто определяют как местный воспалительный процесс, в основе которого могут лежать общие факторы. Заболевания пародонта очень распространены и имеют широкий спектр клинико-гистологических проявлений, объединяя в себе ряд полиэтиологических заболеваний.
Пародонтологи выделяют несколько типов заболеваний пародонта в зависимости от возраста, в котором они развиваются, величины атрофии костной ткани, гигиенического состояния полости рта и наличия или отсутствия местных факторов. Заболевание начинается локализованным гингивитом и заканчивается генерализованным пародонтитом со значительной атрофией костной ткани и выпадением зубов. Заболевание сочетает в себе как воспалительные, так и дегенеративные процессы.
Нетрудно понять, почему изучением генетики данной проблемы пренебрегали. Так же как и кариес, заболевания пародонта имеют непрерывную экспрессивность и в значительной степени подвержены влиянию факторов окружающей среды, таких как питание, прикус и гигиена полости рта. Все это говорит о том, что данное заболевание (или, по крайней мере, предрасположенность к нему) мультифакториальное.
Большинство пародонтологов считают, что первый толчок к развитию хронического пародонтита — зубной налет. Возможно, важную роль в генетике болезней пародонта также играют богатые пролином белки, которые регулируют формирование зубного налета и, таким образом, влияют на развитие кариозного процесса.
Проводилось большое количество генетических исследований данного заболевания с использованием генеалогического и близнецового методов. В 1969 г. Чианчио и соавт. изучали заболевания пародонта у близнецов. Пользуясь индексом Рамфьерд, который оценивает воспаление десен, формирование зубного камня, подвижность зубов и атрофию альвеолярной кости во всех четырех квадрантах, авторы обследовали 7 однояйцевых и 12 разнояйцевых пар близнецов подросткового возраста, но не обнаружили у них значительной наследственной зависимости измеренных параметров.
Напротив, Михалович и соавт. опубликовали результаты обширного исследования, в котором принимало участие 63 однояйцевых и 33 разнояйцевых пар близнецов в возрасте в среднем 40 лет. Результаты учитывались при помощи индекса Рамфьерд. Авторы обнаружили, что в 38-82% случаев пародонтальных заболеваний они были связаны с генетическими факторами.
Исследование Корнмана и соавт. в связи с различными полиморфизмами генов, опосредованных с воспалением и заболеваниями пародонта у некурящих взрослых, показало, что генотипы интерлейкинов 1α и 1β (IL-lα и IL-1β) могут быть фактором риска. Полиморфизм IL-1β имел вид IL-β + 3953, а полиморфизм IL-lα имел вид lL-lα-889.
Было обнаружено, что у некурящих пациентов в возрасте 40-60 лет, несущих аллель «2» (в гомозиготном или гетерозиготном состоянии) в обоих локусах, риск развития тяжелого пародонтита почти в 19 раз больше, чем у гомозиготных по аллели «1» в каждом или на обоих из этих локусов. Однако данная связь наблюдалась и у других пациентов, но не во всех популяциях.
Гринштейн и Харт отмечали, что связь специфических генотипов IL-1 и уровня IL-1β в кревикулярной жидкости не ясна, и что тест на генетическую предрасположенность к тяжелому хроническому пародонтиту, основанный на выводах Корнмана и соавт., для прогнозирования того, у каких пациентов может наблюдаться повышенная кровоточивость при зондировании, пародонтит, потеря зубов или потребность в дентальных имплантатах, неоднозначен.
Это иллюстрирует сложность генетических исследований и генетического консультирования, основанных на маркере, который учитывает только часть фенотипических вариаций.
Обследование генома на предмет наличия предрасположенности к хроническому пародонтиту свидетельствует об ассоциации шести генов, включая NIN, NPY и WNT5A в отношении тяжелого хронического пародонтита, а также NCR2, EMR1 и хромосомы 10p15 в отношении умеренного хронического пародонтита.
Включение данных о курении вместе с генетическим анализом увеличило наследственную дисперсию при тяжелом хроническом пародонтите с 18% до 52%, подтвердив, что курение является экологическим причинным фактором, который может действовать в дополнение к наследственным генам восприимчивости.
Основным предметом генетических исследований в этой области был ранний пародонтит. Так как различные формы раннего пародонтита (локализованный препубертатный, локализованный и генерализованный подростковые) могут наблюдаться у членов одной семьи, экспрессия имеющегося генетического дефекта может зависеть от других генетических факторов.
Прогресс был достигнут при изучении редких генетических состояний или синдромов, которые могут предрасполагать к заболеваниям пародонта или иметь его в качестве последовательного компонента их плейотропного эффекта. Например, синдром недостаточной адгезии лейкоцитов типа 1 и типа 2 является аутосомно-рецессивным нарушением каскада адгезии лейкоцитов. LAD типа 1 имеет аномалии в рецепторах интегрина лейкоцитов, возникающие в результате мутаций в β2-цепи, что приводит к нарушению адгезии и хемотаксиса, увеличению восприимчивости к тяжелым инфекциям и развитию раннего (препубертатного) пародонтита.
LAD типа 2 также аутосомно-рецессивное нарушение, вторичное по отношению к мутации в гене SLC35C1, который кодирует трансмембранный переносчик, находящийся в аппарате Гольджи. Клинические проявления заболевания при этом гораздо более мягкие по сравнению с теми, которые наблюдаются при LAD типа 1, и единственным постоянным клиническим симптомом является хронический тяжелый пародонтит. Точный дефект в системе — отсутствие антигенов структуры сиалил Льюис х, которые служат важными лигандами для селектина на лейкоците, что приводит к глубокому дефекту миграции лейкоцитов, являющейся первым шагом в адгезионном каскаде. Это вызывает заметное снижение хемотаксиса, сопровождающееся выраженной нейтрофилией.
Помимо дефицита лейкоцитов, такие пациенты страдают от сильного роста и умственной отсталости и имеют редкий бомбейский тип группы крови.
Синдром Элерса-Данлоса представляет собой совокупность 10 типов расстройств, отличающихся по клиническим симптомам и схемам наследования. В дополнение к раннему пародонтиту, пациенты с синдромом Элерса-Данлоса типа 8 имеют переменную гиперрастяжимость кожи, экхимотические претибальные поражения, легкие кровоподтеки, минимальную или умеренную гиперподвижность пальцев и шрамы в виде «папиросной бумаги». Наследование данного синдрома — аутосомно-доминантное.
Ранний пародонтит также может быть обнаружен у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса типа 4. Эти индивидуумы обычно характеризуются аномалиями коллагена типа 3 с повышенной растяжимостью кожи, экхимотомическими претибиальными поражениями, легкими кровоподтеками, шрамами в виде папиросной бумаги, гиперподвижностью пальцевых суставов, плоскостопием и, что особенно важно, разрывами артерий и кишечными грыжами. Пациенты с типом 4, как и с типом 8, также имеют аутосомно-доминантное наследование.
Присутствие или отсутствие аномалий коллагена типа 3 было признано дифференцирующим фактором между двумя типами, при этом синдром Элерса-Данлоса типа 4 демонстрирует аномальный коллаген типа 3. Значительное перекрытие фенотипов данных двух типов заболевания подтверждает необходимость тщательного клинического обследования пациента с синдромом Элерса-Данлоса и заболеваниями пародонта, а также проведения биохимического исследования коллагена.
Синдром Чедиака-Хигаси также часто ассоциируется с тяжелым пародонтитом. Это редкое аутосомно-рецессивное расстройство характеризуется гипопигментацией глаз и кожи, тяжелой иммунологической недостаточностью с нейтропенией и отсутствием натуральных киллеров, склонностью к кровотечениям и неврологическими нарушениями. Данное состояние вызвано мутациями в гене CHS1/LYST .
Синдрома Папийона-Лефевра и синдрома Хайма-Манка являются двумя из множества типов пальмоплантарной кератодермии, отличающихся от других форм присоединением тяжелого раннего пародонтита с преждевременной потерей временных и постоянных зубов. Кроме того, синдром Хайма-Манка характеризуется арахнодактилией, акроостеолизом и онихогрифозом. Харт и соавт. показали, что оба данных синдрома связаны с различными мутациями в гене катепсина С (CTSC). Возможная роль мутации в этом гене была также отмечена у пациентов с генерализованным несиндромальным агрессивным пародонтитом.
а) Агрессивный (рано проявляющийся) пародонтит. Пародонтит раннего возраста может наблюдаться в период временного прикуса (препубертатный пародонтит), в пубертатный период (подростковый пародонтит) или характеризоваться быстрой прогрессирующей атрофией альвеолярной кости (быстро прогрессирующий пародонтит). Наряду с гипофосфатазией препубертатный пародонтит наиболее распространенная причина раннего выпадения временных зубов, особенно у девочек (рис. ниже).
Родословная семьи с ювенильным пародонтитом, наследуемым по доминантному типу
Подростковый пародонтит имеет следующие характерные черты.
1. Раннее начало деструкции костной ткани пародонта. Выделяют две формы пародонтита: хроническую генерализованную, когда поражается альвеолярная кость в области всех зубов, и локализованную, при которой наиболее часто страдает кость в области моляров и резцов.
2. Вертикальная прогрессирующая деструкция костной ткани, в которой принимают участие специфические микроорганизмы.
3. Семейный характер заболевания, особенно поражения в области моляров и резцов. Возможно, генерализованная и локализованная формы пародонтита являются двумя разными аспектами одного и того же дефекта, поэтому мы будем обозначать их единым названием — семейный ювенильный пародонтит.
Оценка того же полиморфизма в ИЛ-1α и ИЛ-1β, обнаруженного Корнманом и соавт., была связана с пародонтитом у некурящих взрослых и выполнена Диль и соавт. в чернокожих и белой расы семьях с двумя или более членами, пораженными ранним пародонтитом. Интересно, что исследователи обнаружили аллели IL-1, связанные с высоким риском раннего начала пародонтита, которые ранее были связаны с низким риском развития тяжелого взрослого пародонтита.
Они пришли к выводу, что ранний период пародонтита представляет собой сложное олигогенное расстройство (т.е. с участием небольшого числа генов), причем генетическая вариация IL-1 имеет важное, но не исключительное влияние на риск развития заболевания. Агрессивный пародонтит-1 вызван мутацией в гене CTSC, который также участвует в синдроме Папийона-Лефевра и Хайма-Манка, в то время как агрессивный пародонтит 2 был сопоставлен с другой хромосомной локацией (1q25).
