При генетических болезнях, возможно, более чем в других областях медицины, лечение, первоначально кажущееся успешным, может, в конечном счете, оказаться неполным. Для этого возможны, по крайней мере, три причины. Во-первых, лечение, первоначально успешное, при длительном наблюдении может оказаться не полностью адекватным. Например, хорошо леченные дети с ФКУ избегают серьезной задержки психического развития и имеют нормальный или почти нормальный интеллект, но у них часто обнаруживают небольшие нарушения познавательных функций и поведенческие нарушения в последующие годы.
Во-вторых, успешное лечение патологических изменений в одном органе может приводить к неожиданным, прежде не наблюдаемым проблемам в тканях, поскольку пациенты жили недостаточно долго. Для обнаружения последующих проявлений необходимы многолетние наблюдения после начала терапии. Это можно видеть на примере галактоземии, известной врожденной ошибки метаболизма углеводов. Заболевание вызвано невозможностью метаболизировать галактозу — моносахарид, входящий в лактозу (молочный сахар).
Больные с этим аутосомно-рецессивным заболеванием имеют полную недостаточность фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (GALT), в норме катализирующего преобразование галактозо-1-фосфата в уридиндифосфогалактозу (UDPG).
Новорожденные с галактоземией обычно здоровы при рождении, но у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, цирроз печени и катаракты в течение нескольких недель после того, как они начинают получать молоко. Если галактоземию не диагностировать, она вызывает серьезную умственную отсталость и часто смерть.
Тем не менее полное удаление молока из диеты может предотвратить большинство вредных последствий недостаточности GALT, хотя, как и при ФКУ, сейчас установлено, что даже у хорошо леченных больных с галактоземией отмечаются проблемы с обучением. Кроме того, несмотря на добросовестное лечение, у большинства женщин с галактоземией имеется дисфункция яичников, вызванная продолжающимся токсическим действием галактозы.
Другой пример — наследственная ретинобластома, вызванная мутациями в гене ретинобластомы (RB1) в половых клетках. Пациенты, успешно пролеченные от опухоли глаза в течение первых лет жизни, имеют повышенный риск развития независимой злокачественной опухоли, остеосаркомы, после первых десяти лет жизни. Следовательно, лечение, успешно продлевающее жизнь больного, обеспечивает новые возможности клинической экспрессии основного дефекта.
И последнее: терапия, считающаяся свободной от побочных эффектов при коротком сроке наблюдения, может быть связана с серьезными проблемами при длительном использовании. Например, переливание факторов свертывания при гемофилии иногда приводит к образованию антител к введенному белку, а переливание крови при талассемии неизменно приводит к избытку железа, с которым затем приходится бороться назначением захватывающих железо хелирующих агентов деферипрона и дефероксамина, что обсуждается позже.
Оптимальное лечение моногенных заболеваний требует повышенной степени диагностической точности; часто нужно определять не только вовлеченный специфический локус, но также конкретный класс аллеля в локусе. Таким образом, недостаточно просто определить, что пациент имеет клинически значимую гиперфенилаланинемию.
Нужно сначала установить, является ли гиперфенилаланинемия следствием мутаций в самом гене ФАГ или в одном из генов, кодирующих ферменты, необходимые для синтеза ВН4, кофактора ФАГ, так как лечение радикально отличается. Если причина — мутация в гене ФАГ, тогда нужно определить, вызывает ли конкретный аллель образование мутантного фермента, активность которого может быть повышена назначением высоких доз кофактора ВН4 (который затем может оказаться единственным необходимым лечением), или нет (в этом случае должна быть обязательной диета с ограничением фенилаланина).
Аллельная гетерогенность имеет дополнительное значение для терапии. Некоторые аллели производят сниженное количество белка, имеющего некоторую остаточную функцию. Уже установлено, что при коррекции биохимического дефекта могут оказаться эффективными стратегии увеличения экспрессии или устойчивости частично функционального белка. В отличие от этого, повышать количество мутантного белка, не имеющего остаточной функции, нет смысла.
