Болезни экспансии нестабильных повторов: механизмы развития, классификация
Типы наследования болезней, вызванных экспансией нестабильных повторов, включают неустойчивую динамическую природу мутаций, вызванных экспансией в пределах патологического гена в области транскрибируемого участка, управляющих последовательностей, как, например, в кодоне глутамина (CAG) при болезни Гентингтона и при большинстве нейродегенеративных заболеваний — спинно-мозжечковых атаксий (для которых обнаружено по крайней мере девять локусов), или тринуклеотидов в некодирующих участках РНК, включая CGG при синдроме ломкой Х-хромосомы, GAA при атаксии Фридрейха и CTG при миотонической дистрофии 1.
Хотя все описанные вначале болезни нуклеотидных повторов вызваны экспансией тринуклеотидных повторов, сейчас обнаружены заболевания, происходящие вследствие экспансии более длинных повторов; это тетрануклеотид (CCTG) при миотонической дистрофии 2 (генокопия миотонической дистрофии 1) и пентануклеотид (АТТСТ) при спинно-мозжечковой атрофии 10. Поскольку патологический ген передается от поколения к поколению, количество повторов может увеличиваться в разы, в конце концов создавая помехи нормальной экспрессии и функции гена.
Увеличение числа повторов от поколения к поколению объясняет феномен антиципации — проявления болезни в более раннем возрасте при передаче в семье. Наиболее часто предлагаемый биохимический механизм, лежащий в основе экспансии последовательности повторов, — неравное спаривание «со сдвигом». Примечательно, что экспансии повторов, оказывается, происходят не только в размножающихся клетках, типа сперматогониев (в ходе мейоза), но и в неразмножающихся соматических клетках, например в нейронах.
Следовательно, экспансия может происходить, в зависимости от болезни, в ходе обеих репликаций ДНК и при использовании генома (т.е. при репарации ДНК).
По неясным причинам болезни нестабильных нуклеотидных повторов первично неврологические; клиническая симптоматика включает атаксию, когнитивные дефекты, деменцию, нистагм, паркинсонизм и спастичность. Тем не менее иногда включаются и другие системы, что иллюстрируют некоторые обсуждаемые здесь болезни.
Болезни экспансии нестабильных повторов разнообразны по своим патогенетическим механизмам и могут быть подразделены на три класса.
• Класс 1: болезни экспансии некодирующих повторов, вызывающие дисфункцию белков, нарушая транскрипцию патологического гена преРНК. Примеры: синдром ломкой Х-хромосомым и атаксия Фридрейха.
• Класс 2: болезни экспансии некодирующих повторов, вызывающие появление новых свойств РНК. Примеры: миотоническая дистрофия 1 и 2, синдром тремора/атаксии с ломкой Х-хромосомой (FXTAS — fragile Х-associated tremor/ataxia syndrome).
• Класс 3: болезни экспансии кодирующих повторов (например, глутаминового триплета С AG), вызывающие новые свойства мутантного белка. Примеры: болезнь Гентингтона, спинно-мозжечковые атаксии.
