Патогенез (биохимические основы) болезни Гентингтона. Молекулярная генетика
Болезнь Гентингтона — аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, с хореей, атетозом, потерей когнитивных функций и психиатрическими отклонениями. Патологический процесс связан с экспансией более 40 повторов кодона CAG в гене HD, приводящей к длинным включениям полиглутаминовых участков в мутантном белке, хангтинтине.
Оказалось, что мутантные белки с увеличенными полиглутаминовыми последовательностями приобретают новые свойства, повреждающие специфические популяции нейронов и приводящие к нейродегенерации уникальным способом. Поразительный клеточный признак болезни — присутствие нерастворимых агрегатов мутантного белка и других полипептидов в форме ядерных включений.
Полагают, что агрегаты появляются вследствие нормального клеточного ответа на неправильно сложенный из-за глутаминовой экспансии хангтинтин. Как ни плохи эти включения, тем не менее оказывается, что их образование — следствие защитного, а не патологического процесса.
Хотя единой модели смерти нейронов, вызванной экспансией глутамина в хангтинтине, пока нет, недавно стали рассматривать растворимую неагрегированную форму мутантного хангтинтина как центр патогенеза. Токсичные эффекты полиглутаминового участка проявляются, только когда он располагается в пределах своего естественного белка-хозяина (в данном случае хангтинтин).
Например, нейродегенерация не вызывается фрагментом хангтинтина, сформированным только полиглутаминовым участком и смежными последовательностями. Несколько фактов указывают, что мутантный полиглутаминовый участок способствует взаимодействию с множеством регуляторов транскрипции, включая, например, ТАТА-бокс белка. Последовательные изменения в транскрипции многих белков могут быть основой патологического процесса. Вероятно, аналогичные процессы лежат в основе патогенеза спинно-мозжечковых атаксий, также вызванных экспансией CAG.
Несмотря на заметный прогресс в понимании молекулярных событий, лежащих в основе патологии болезней экспансии нестабильных повторов, мы только начинаем понимать сложность патогенеза этих важных условий. Ясно, что исследование животных моделей болезни Гентингтона уже в ближайшем будущем сможет привести к появлению новых методов лечения, предупреждающих развитие или уменьшающих симптоматику данного медленно прогрессирующего заболевания.
