Лечение генетических заболеваний - кратко с точки зрения внутренних болезней
а) Фармакогеномика. Фармакогеномика — это наука, анализирующая генетические детерминанты кинетики и эффектов лекарственных средств (ЛС) с применением информации о геноме человека. На протяжении более 50 лет известно, что полиморфизм генов может влиять на индивидуальный ответ на некоторые ЛС.
Например, мутации CYP2D6 с потерей функции вызывают гиперчувствительность к адреноблокатору дебризохину, который ранее применялся для лечения артериальной гипертензии (АГ), у 3% представителей популяции. Этот ген является частью большого семейства высокополиморфных генов, кодирующих белки цитохрома Р450, которые экспрессируются преимущественно в печени и определяют метаболизм большого числа ЛС.
Полиморфизмы гена CYP2D6 также определяют активацию кодеина, а полиморфизмы гена CYP2D9 вызывают нарушение инактивации варфарина. Полиморфизмы этих и других генов, влияющих на метаболизм ЛС, определяют эффект препаратов и, следовательно, должны предоставлять информацию о дозировках и токсичности препаратов. С ростом применения NGS генетические тесты для оценки ответа на ЛС используется редко.
Тем не менее в будущем может появиться возможность предсказывать оптимальные для конкретных пациентов препараты и дозы путем определения генетического профиля, что называется персонализированной медициной. Примером может быть фермент тиопуринметилтрансфераза, который участвует в катаболизме азатиоприна — препарата для лечения аутоиммунных заболеваний и рака. Генетический скрининг полиморфных вариантов тиопуринметилтрансферазы может использоваться для выявления пациентов с повышенной чувствительностью к действию азатиоприна, у которых могут применяться более низкие по сравнению со стандартными дозы.
б) Генная терапия и редактирование генома. Замена или репарация мутантных генов (генная терапия) у человека является сложной задачей. Проведено успешное лечение синдрома тяжелого комбинированного иммунодефицита путем замещения дефектного гена в клетках костного мозга ex vivo с использованием ретровирусных частиц. Основными проблемами клинического применения генной терапии с использованием вирусов для доставки генов являются онкогенная интеграция экзогенной ДНК в геном и тяжелый иммунный ответ на вирус.
Другим вариантом лечения генетических заболеваний является РТС124 — соединение, которое может «заставлять» клетки выполнять сквозное прочитывание мутации, несмотря на преждевременный стоп-кодон в открытой рамке считывания, и образуется практически нормальный белок. Такой терапевтический подход может быть применим к любому генетическому заболеванию, обусловленному нонсенс-мутациями.
Самым впечатляющим для целого поколения этапом развития генетики было открытие точных, эффективных и специфических методов, которые позволяют редактировать геном в клетках и организмах. Данная технология известна как редактирование генома CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats and CRISPR-associated — «сгруппированные короткие палиндромные повторы, разделенные промежутками, и ассоциированная с ними система»). Вероятно, через несколько лет коррекция генетических заболеваний ex vivo станет обычным явлением. В настоящее время коррекция in vivo невозможна, и еще больше времени потребуется на ее внедрение в клиническую практику.
в) Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и регенеративная медицина. Терапия стволовыми клетками взрослых широко используется в течение нескольких десятилетий в виде трансплантации костного мозга. На сегодняшний день идентификация взрослых стволовых клеток для других тканей в совокупности с возможностью очистки и сохранения таких клеток in vitro имеет важный потенциал для лечения различных заболеваний. Недавно было обнаружено, что многие клетки взрослых могут трансдифференцироваться с образованием клеток (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки), которые обладают практически всеми характеристиками эмбриональных стволовых клеток, полученных из ранней бластоцисты.
У млекопитающих, используемых в животных моделях, такие клетки могут быть получены для регенерации дифференцированных клеток, например, в тканях сердца и головного мозга. Такие клетки обладают большим потенциалом как в разработке тканевых моделей заболеваний человека, так и в регенеративной медицине.
г) Действие на сигнальные пути. Воздействие на различные сигнальные пути, которые нарушаются при генетических заболеваниях, представляет собой колоссальную возможность в лечении болезней с менделевским наследованием. В то же время требуется четкое понимание как патогенеза, так и действия препаратов на биохимическом уровне. Примечательным примером является открытие того факта, что поражение сосудов при синдроме Марфана связано с дефектом молекулы фибриллина, при котором наблюдается активация сигналов трансформирующего фактора роста-β в стенке сосуда.
Лозартан представляет собой антигипертензивный препарат, который используется как антагонист рецептора ангиотензина II. Тем не менее он также действует как частичный антагонист передачи сигнального пути трансформирующего фактора роста-β и эффективен для профилактики дилатации аорты в модели синдрома Марфана у мышей. Препарат также продемонстрировал многообещающие результаты в ранних клинических исследованиях на людях.
