Хинидин — один из алкалоидов коры хинного дерева. Эти соединения включают структурный изомер хинидина, хинин, клонидин и цинхонин. Хотя хинидин применяли в медицине с XVII в. для лечения самых разных болезней, современные клинические показания к применению хинидина ограничиваются снятием предсердной и желудочковой аритмий. Терапевтическое применение хинина сводится главным образом к профилактике малярии и снятию ночных судорог.
Случаи отравления хинином в наши дни — это преимущественно осложнения от непрофессионального использования хинина для стимулирования аборта.
а) Структура, классификация, применение. Хинидин — слабое основание, представляющее собой правовращающий изомер хинина. Он является представителем хинолиновой группы природных алкалоидов, одним из антиаритмических средств класса IA, в который входят прокаинамид и дизопирамид.
б) Лекарственные формы. В число перорально принимаемых препаратов входят сульфатные (таблетки по 200 мг), глюконатные и полигалактуронатные соли.
Для внутривенного применения выпускается глюконат хинидина, но гипотензия резко ограничивает его клиническую применимость.
в) Токсичная доза хинидина. Обычная доза хинидин-сульфата для взрослых равна 200—300 мг 3—4 раза в день. У взрослого, проглотившего 2,5—4 г препарата, по всей вероятности, будут проявляться тяжелые токсические эффекты. Проглатывание взрослым человеком 8 г хинидина ведет к тяжелой гипотензии и аритмиям, для снятия которых необходимы искусственное ускорение сердечного ритма и интрааортальное баллонное нагнетание.
Проглатывание 4 г препарата 57-летней женщиной, у которой никогда ранее не было сердечно-сосудистых заболеваний, вызвало запаздывание проведения, гипотензию, кому и конвульсии. Пациент, который проглотил 20 г препарата, выжил с помощью поддерживающей терапии, несмотря на гипотензию и анурию. Хинин-сульфат обнаруживает аналогичную токсичность, его средняя токсическая доза составляет 4 г.
- Всасывание. Биодоступность хинидина составляет 70—80 % после перорального приема, но этот показатель может варьировать у разных лиц и зависит от препаративной формы. Сульфатная соль быстро абсорбируется в течение 60— 90 мин.
При приеме полигалактуронатных солей максимальные концентрации хинидина достигаются через 5—6 ч; желудочно-кишечная абсорбция глюконатных солей занимает промежуточное положение (максимальные концентрации достигаются через 3—4 ч).
- Распределение. Кажущийся объем распределения равен 2,7—3,0 л/кг при короткой начальной фазе распределения (6—12 мин). Застойная сердечная недостаточность снижает объем распределения на 1/3, а хроническое заболевание печени увеличивает его на 30 %. Хинидин — щелочное лекарственное средство, активно связывающееся (90 %) с а,-кислотным гликопротеином. При хроническом заболевании печени доля несвязанного лекарства возрастает вследствие снижения активности связывания белка, что обусловливает более низкие терапевтические концентрации.
- Выведение. Обычный период полужизни в плазме составляет около 7 ч после внутривенного введения препарата, он увеличивается при хроническом заболевании печени. Кинетика элиминации гидрохинидина, по-видимому, сходна с таковой хинидина. Гепатическая биотрансформация посредством гидроксилирования составляет 60— 80 % удаления абсорбированной дозы хинидина, в то время как через почки в неизмененном виде выводится 20—40 % препарата.
Застойная сердечная недостаточность снижает клиренс наполовину по сравнению с клиренсом при рН мочи 6—7. В число метаболитов хинидина входят 3-гидроксихинидин-N-оксид, 2-оксохинидинон, десметилхинидин и хинидин-N-оксид. Хотя метаболические процессы протекают неодинаково у разных людей, по меньшей мере в случаях индуцированного хинидином "пируэтного" нарушения ритма метаболиты, по-видимому, не способствуют развитию аритмий.
- Взаимодействие лекарственных средств. Циметидин индуцирует повышение концентраций хинидина в сыворотке. Это может привести к снижению печеночного клиренса хинидина вследствие ингибирования ферментов. Аналогичное повышение концентрации хинидина в сыворотке наблюдается при одновременном введении кетоконазола. Верапамил подавляет метаболическое преобразование хинидина в 3-гидроксихинидин, снижает пероральный клиренс и период полужизни хинидина.
- Беременность. Пациентке на 33-й неделе беременности ввели хинидин для лечения наджелудочковой тахикардии плода. У пациентки были симптомы хинидиновой токсичности при низких или средних терапевтических концентрациях хинидина в сыворотке, но при резко повышенных концентрациях 3(S)-3-гидроксихинидина (3-гидроксихинидина). Повышенные концентрации 3-гидроксихинидина могут обусловить хинидиновую токсичность даже при нетоксической концентрации хинидина в сыворотке. Концентрации хинидина и его метаболитов можно определить с помощью жидкостной хроматографии высокого давления.
г) Механизм действия хинидина:
- Проводимость сердца. Хинидин вызывает клинические и токсические эффекты, подобные свойственным прокаинамиду. Скорость проведения постепенно снижается по мере повышения концентрации хинидина, что находит отражение в удлинении интервала P—R, увеличении продолжительности QRS и удлинении интервала Q—T. Высокие концентрации хинидина в плазме вызывают атриовентрикулярную блокаду высокой степени, блокаду ножки пучка и асистолию, напоминающую асистолию, наблюдаемую при гиперкапиемии.
В отличие от прокаинамида хинидин обусловливает удлинение интервала Q—Т в терапевтических концентрациях. Интенсивность электрического эффекта усиливается при повышении концентрации калия. В терапевтических дозах хинидин уменьшает фазу 4 деполяризации и тем самым спонтанный разряд импульсов в кардиомиоцитах; однако в высоких дозах хинидин увеличивает крутизну фазы 4 деполяризации; клинически это проявляется в усилении желудочковых аритмий после передозировок. Прокаинамид демонстрирует аналогичные, но более слабые эффекты.
- Гипотензия. Внутривенно введенный хинидин подавляет сократимость и снижает системное сосудистое сопротивление, прежде всего посредством блокады альфа-адренорецепторов. Подобное, но более слабое действие оказывает прокаинамид. При высоких концентрациях хинидина в крови повышается конечное диастолическое давление в левых желудочках из-за его отрицательного инотропного эффекта. Острая сердечно-сосудистая недостаточность является следствием подавления сократимости.
- Дыхательная недостаточность. Описан случай, когда после суицидального приема 8 г хинидина развился отек легких при нормальном давлении заклинивания в легочных капиллярах.
д) Клиническая картина отравления хинидином:
- Аллергические или идиосинкразические реакции. Эти отрицательные реакции не связаны с концентрацией препарата в плазме. К ним относятся лекарственная лихорадка, холестатический гепатит, системная красная волчанка, астма, анафилаксия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (особенно при глюкозо-6-фосфатдегидрогеназной недостаточности) и гипопротромбинемия. Кожные изменения варьируют от макулопапуленого высыпания до тромбоцитопенической пурпуры, кожного васкулита, светочувствительности и буллезных поражений.
- Регулярное применение. Наиболее часто наблюдаются такие отрицательные реакции, как желудочно-кишечные симптомы, особенно диарея. Цинконизм — токсический синдром, являющийся следствием длительного чрезмерного приема алкалоидов Cinchona (хинидин, хинин); симптомы подобны наблюдаемым при передозировках салицилатов или атропина. Этот синдром может развиться при относительно низких концентрациях хинидина.
Клинические проявления включают головную боль, лихорадку, мидриаз, изменения поля и остроты зрения, шум в ушах, потерю слуха; органическое поражение головного мозга, проявления которого варьируют от ухудшения памяти до делирия; тошноту, рвоту, сыпь и гиперемию кожи с приливами. Хроническое поражение головного мозга может быть единственным симптомом цинконизма. Кома, конвульсии, остановка сердца и дыхания наблюдаются у пациентов с тяжелым цинконизмом. Хининовая амблиопия представляет собой потерю зрения, которая может быть полной и внезапной. У пациентов с внезапной потерей зрения и сильно расширенными и нереагирующими зрачками следует предположить вероятность интоксикации алкалоидами Cinchona.
Хотя известны случаи выздоровления, потеря зрения может быть перманентной. Предлагается применять блокаду звездчатого ганглия, сосудорасширяющие средства и адренокортикотропный гормон, но если после приема препарата прошло более 24 ч, лечение вряд ли даст эффект.
- Передозировка. При массивном остром отравлении наблюдаются как сердечно-сосудистые, так и неврологические признаки и симптомы. Неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему является следствием запаздывающего проведения и угнетения функции миокарда. Токсические эффекты часто накладываются на основное кардиологическое заболевание. Увеличение числа дефектов проведения обусловливает атриовентрикулярную блокаду, увеличение комплексов Q—T, P—R и QRS, идиовентрикулярный ритм и асистолию. Водители ритма не могут захватить сердце после чрезмерных передозировок. Дефекты проведения всегда выявляются при передозировках, хотя удлинение Q— Т может наблюдаться при терапевтических концентрациях.
Угнетение миокарда и пониженное сопротивление в периферических сосудах вызывает гипотензию и шок. Желудочковая тахикардия и фибрилляция осложняют положение при сильных передозировках. Хинидиновое синкопе может быть следствием вспышек полиморфной или атипичной желудочковой тахикардии ("пируэтное" нарушение ритма), и это может произойти при терапевтических дозах препарата. Симптомы поражения центральной нервной системы (например, летаргия, делирий, конвульсии и кома) могут появиться в отсутствие угнетения сердечно-сосудистой системы, хотя удлинение интервала Q—T всегда отмечается при отравлении.
е) Лабораторные данные отравления хинидином:
- Уровни в плазме. Использование концентраций лекарства в плазме для контроля передозировок не всегда эффективно, поскольку в разных лабораториях применяют методы разной чувствительности, а также потому, что степень связывания белков неодинакова у разных пациентов. Терапевтические уровни хинидина варьируют от 2 до 6 мкг/мл. Уровни выше 8 мкг/мл способны вызывать токсические симптомы, а при концентрациях выше 14 мкг/мл у большинства пациентов отмечается кардиотоксичность.
- Аналитические методы. Методы анализа хинидина включают флюорометрию, жидкостную хроматографию высокого давления (ДДЖХ), газовую хроматографию с масс-спектрометрией и методы иммуноферментного анализа. Хинин не мешает определению хинидина методом иммуноанализа с ферментативным усилением, но мешает при ВДЖХ, когда хинин является внутренним стандартом. По сравнению с ВДЖХ метод иммуноанализа с ферментативным усилением менее чувствителен, поскольку не позволяет разграничить исходные соединения и его метаболиты (например, 3-гидроксихинидин, О-десметилхинидин)
- Электрокардиограмма. Удлинение Q—Т и QRS—превосходный показатель проглатывания значительной дозы, если регистрируется после достижения максимальной концентрации препарата в плазме. Расширение интервалов Q— Т и QRS обычно становится заметным при концентрации лекарства в плазме выше 2 мкг/мл и явно выраженным при концентрациях в плазме более 8 мкг/мл. Увеличение интервала Q—T или комплекса QRS на 50 % свидетельствует о токсических концентрациях хинидина. Уровень электролитов в сыворотке (кальций, калий, фосфор, магний) необходимо контролировать при всех случаях тяжелого отравления.
(0) — очень ограниченное число испытаний; НП — не применяется.
* Класс FDA (оценка возможности применения во время беременности):
(А) — Исследования с контрольными испытаниями не выявили никакого риска. Адекватные, тщательно контролируемые исследования беременных женщин не выявили опасности для плода.
(В) — Никаких данных о риске для человека. Либо риск выявлялся при испытаниях на животных, но не выявлялся при испытаниях на людях, либо, если не проводилось надлежащих испытаний на людях, испытания на животных не выявили опасности.
(С) — Риск не исключен. Испытания на людях не проводились, а испытания на животных выявляли риск для плода или также не проводились; однако возможное благоприятное действие может оправдать потенциальный риск.
(D) — Положительные данные, свидетельствующие о наличии риска. Данные, полученные после реализации препарата, выявили риск для плода. Тем не менее потенциальное благоприятное действие может перевесить потенциальный риск.
(X) — Противопоказано при беременности. Исследования на животных или людях или изучение сообщений о действии препарата в период после реализации выявили опасность для плода, которая, безусловно, перевешивает любое возможное благоприятное действие на пациента.
** Риск возможного нанесения вреда плоду.
*** Американская академия педиатрии рассматривает лекарство как "обычно совместимое с кормлением грудным молоком".
