Цибензолин, (±)-2-(2,2-дифенилциклопропил)-2-имидазолин — это новое антиаритмическое средство, химически не родственное другим антиаритмическим препаратам. В США его применяют для исследовательских целей, но во Франции он поступает в продажу под названием Cipralan. По своим электрофизиологическим свойствам он подобен хинидину. Цибензолин проявляет активность препаратов класса IС, III и IV.
Цибензолин удлиняет интервалы А—Н и H—V и желудочковые миокардиальные эффективные рефрактерные периоды. Электрокардиографические данные демонстрируют зависимое от дозы удлинение интервалов P—R и QRS с незначительным удлинением интервала Q—T; это прежде всего отражение удлинения QRS.
а) Терапевтическая доза. Цибензолин-сукцинат принимают перорально в дозе, эквивалентной бензолиновому основанию, сначала 130 мг, затем 4—6 мг на 1 кг массы тела, или 260—390 мг ежедневно. Его вводят парентерально — сначала в дозе 1 мг/кг цибензолинового основания в течение 2 мин, затем через 24 ч вводят в дозе 8 мг/кг — вливанием или перорально.
Минимальная летальная доза не установлена.
б) Токсикокинетика цибензолина. Цибензолин хорошо абсорбируется после перорального приема, его системная биодоступность составляет около 85 %. Концентрация лекарства в плазме достигает максимума через 1 ч, и приблизительно 50 % цибензолина связывается с белками плазм.
Концентрации цибензолина в плазме коррелируют с его антиаритмическим действием; при концентрациях от 215 до 405 нг/мл на 90% снижается частота преждевременных желудочковых импульсов. Кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии составляет примерно 4—6 л/кг. Цибензолин удаляется главным образом почками.
Период полужизни составляет от 6 до 15 ч и не зависит от дозы. При почечной недостаточности период полужизни увеличивается до 22 ч. Примерно 40—60 % дозы препарата, введенной перорально или внутривенно, обнаруживается в моче [2, 9]. Суммарный клиренс составляет около 9 мл/мин/кг \9\.
Дозы цибензолина, используемые в токсикокинетических исследованиях, варьируют в пределах от 130 до 190 мг каждые 12 ч.
в) Взаимодействие лекарственных средств. Циметидин (но не ранитидин) вызывает увеличение площади под кривой и снижает общий клиренс организма и кажущийся объем распределения цибензолина.
г) Клиническая картина отравления цибензолином. Неблагоприятное воздействие цибензолина наблюдается не часто и проявляется в желудочно-кишечных расстройствах (рвота, диарея), побочных эффектах, затрагивающих центральную нервную систему (головная боль, расстройства зрения, тремор), антихолинергических эффектах (сухость во рту, задержка мочи), бессимптомном повышении активности ферментов печени и отрицательном инотропном эффекте.
Передозировка цибензолина вызвала у 60-летнего мужчины гипотензию, потерю сознания, тошноту, рвоту и внутрижелудочковую блокаду; калиевая нагрузка, внутривенное введение 500 мл лактата натрия и внутривенное введение 2 г хлорида кальция не помогли. Меры, принятые для снятия кардиогенного шока (добутамин — 10 мг/кг/мин, глюкагон — 3 мг и дополнительно — лактат натрия), оказались неэффективными.
Пациент умер через 12 ч, концентрация цибензолина в сыворотке составляла 2550 нг/мл. Лактат натрия, который, по одной из публикаций, был эффективен в случаях передозировок антиаритмических лекарственных средств класса I, оказался неэффективным для данного пациента.
Сообщалось, что применение цибензолина сопровождается развитием гипогликемии, наблюдаемой при применении антиаритмических средств класса IA. Она снимается после прекращения приема лекарства.
д) Лабораторные данные. Для анализа цибензолина применяют высокоэффективную жидкостную хроматографию с обнаружением в ультрафиолетовом свете при 214 нм (в плазме) и 254 нм (в моче). Может быть использован также метод газовой хроматографии с хемоионизационной (с участием отрицательных ионов) масс-спектрометрией.
е) Лечение отравления цибензолином:
- Стабилизация состояния. Пациентов, принявших сверхвысокие дозы цибензолина, необходимо госпитализировать и в первую очередь обеспечить внутривенные вливания, подачу кислорода, контроль за деятельностью сердца и измерение дыхательного объема.
- Очистка пищеварительного тракта. Маловероятно, что промывание желудка эффективно через 1—2 ч после передозировки. Антихолинергические свойства препарата позволяют предположить, что очистка кишечника окажет благотворное действие даже спустя более чем несколько часов после сильной передозировки.
- Усиление выведения. Фармакокинетические свойства цибензолина позволяют сделать вывод, что гемодиализ, по всей вероятности, неэффективен при передозировке препарата. О применении гемоперфузии после передозировок цибензолина сведений нет.
- Антидоты цибензолина. Антидотов нет.
- Поддерживающая терапия. При лечении аритмий, вызванных передозировками цибензолина, может быть полезен лактат натрия (500 мл), хотя в одной из публикаций описан случай, когда он оказался неэффективным. Хлорид кальция тоже был неэффективен; однако в последнем случае пациент принял также и никардипин. Кардиогенный шок можно лечить вазопрессорными аминами или глюкагоном, но нет клинических данных об их эффективности при передозировке цибензолина.
