а) Взаимодействие лекарственных средств с прокаинамидом. У пациента с предшествующей невропатией, вызванной амиодароном, прокаинамидная интоксикация индуцировала дыхательную недостаточность, обусловленную чрезвычайной нервно-мышечной слабостью. Лечение циметидином, по-видимому, вызывает повышение средних стабильных концентраций прокаинамида и N-ацетилпрокаинамида (N-АПА).
Такое взаимодействие может привести к повышению концентрации прокаинамида до токсических уровней. Введение амиодарона в схему лечения N-прокаинамидом обусловливает повышение содержания прокаинамида в сыворотке, иногда с появлением клинических признаков токсичности. Триметоприм снижает почечный клиренс прокаинамида и N-АПА, что приводит к повышению концентрации обоих лекарственных средств в плазме и удлинению интервала Q— Тс после применения прокаинамида.
Триметоприм повышает концентрации прокаинамида и N-АПА в плазме, снижая их почечные клиренсы и способствуя более интенсивной трансформации прокаинамида в N-АПА. Это может быть вторичным явлением, следствием конкурентных взаимоотношений в процессе секреции катионов через канальцы; однако у 76-летнего пациента, принимавшего перорально прокаинамид по 750 мг каждые 6 ч, развилось "пируэтное" нарушение ритма. Прием лекарства был прекращен, и впоследствии пациенту помогла стимуляция желудочков.
б) Клиническая картина отравления прокаинамидом. В число малых побочных эффектов входят желудочно-кишечные расстройства, головная боль, незначительная гипотензия, сыпь, головокружение, атаксия, галлюцинации, слабость и некоторое удлинение интервала Q— Т и комплекса QRS.
После введения прокаинамида пациенту с тяжелой миастенией у него произошли остановка дыхания и миастенический криз. Прокаинамидная терапия, назначаемая с целью контроля повторных аритмий, может задержать отмену вспомогательной искусственной вентиляции легких после операции в торакальной полости, поскольку прокаинамиду свойственно вызывать мышечную слабость и сопутствующую ей дыхательную недостаточность.
После длительного применения медленно высвобождающегося препарата прокаинамида наблюдалось развитие истинной эритроцитарной аплазии.
в) Лабораторные данные:
- Аналитические методы. Для обнаружения прокаинамида и N-АПА в плазме, сыворотке и моче применяют чувствительный модифицированный метод иммуноанализа с ферментативным усилением. Проба объемом 100 мкл достаточна для достижения требуемой чувствительности — 0,1 мкг/мл с минимальным мешающим воздействием проб.
- Уровни в крови. В некоторых случаях для подавления желудочковых аритмий необходимо, чтобы концентрации прокаинамида в крови достигали 16 мкг/мл. В диапазоне 12—16 мкг/мл может отмечаться незначительная токсичность; тяжелая токсичность наблюдается, если концентрации прокаинамида превышают 16 мкг/мл. Присутствие активного метаболита (N-АПА) осложняет интерпретацию истинной терапевтической концентрации прокаинамида; поэтому необходимо знать концентрации обоих веществ (прокаинамида и N-АПА), чтобы прогнозировать точные терапевтические концентрации.
Концентрации в плазме являются только ориентирами при разработке курса лечения, так как интерпретация токсических уровней осложняется активными метаболитами. Образование N-АПА зависит от скорости ацетилирования, которая генетически детерминирована и не одинакова у представителей разных рас. Суммарные терапевтические концентрации прокаинамида и N-АПА варьируют в пределах от 5 до 25—30 мкг/мл.
Истинные концентрации прокаинамида in vivo в плазме могут отличаться от результатов измерений, если для анализа не использовались свежеотобранные и отделенные пробы. При хранении проб прокаинамид продолжает диффундировать в красные кровяные тельца и подвергается метаболическому преобразованию как в активные (N-АПА), так и в неактивные метаболиты. IgG-антитела к гистоновому комплексу Н2А—Н2В, по-видимому, являются чувствительными и специфическими маркерами волчанки, индуцированной прокаинамидом.
- Электрокардиограмма. Хотя обычно "пируэтное" нарушение ритма после применения прокаинамида возникает редко, оно может наблюдаться чаще, если изменяется состояние почек и повышаются концентрации N-АПА. Удлинение интервала Q—Tc может быть в таких случаях связано с повышением концентраций N-АПА. Что касается передозировок при суммарных концентрациях прокаинамида и N-АПА, превышающих 42 мкг/мл, отмечаются узловая тахикардия и нарушение проводимости, а при концентрациях, превышающих 60 мкг/мл, наблюдается тяжелая гипотензия.
Показатели удлинения интервала Q—T и комплекса QRS в совокупности с гипотензией служат чувствительными маркерами тяжелого отравления.
г) Лечение отравления прокаинамидом. Лечение поддерживающее:
1. Проводить обычные поддерживающие мероприятия.
2. Избегать применения хинидина и дизопирамида.
3. Предусмотреть своевременное применение водителя ритма при признаках усиливающейся атриовентрикулярной блокады.
(0) — очень ограниченное число испытаний; НП — не применяется.
* Класс FDA (оценка возможности применения во время беременности):
(А) — Исследования с контрольными испытаниями не выявили никакого риска. Адекватные, тщательно контролируемые исследования беременных женщин не выявили опасности для плода.
(В) — Никаких данных о риске для человека. Либо риск выявлялся при испытаниях на животных, но не выявлялся при испытаниях на людях, либо, если не проводилось надлежащих испытаний на людях, испытания на животных не выявили опасности.
(С) — Риск не исключен. Испытания на людях не проводились, а испытания на животных выявляли риск для плода или также не проводились; однако возможное благоприятное действие может оправдать потенциальный риск.
(D) — Положительные данные, свидетельствующие о наличии риска. Данные, полученные после реализации препарата, выявили риск для плода. Тем не менее потенциальное благоприятное действие может перевесить потенциальный риск.
(X) — Противопоказано при беременности. Исследования на животных или людях или изучение сообщений о действии препарата в период после реализации выявили опасность для плода, которая, безусловно, перевешивает любое возможное благоприятное действие на пациента.
** Риск возможного нанесения вреда плоду.
*** Американская академия педиатрии рассматривает лекарство как "обычно совместимое с кормлением грудным молоком".
