МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Отравление лекарствами снижающими содержание холестерина (липидов) и их побочные эффекты

Лекарства, снижающие содержание липидов, способны снижать уровень холестерина в сыворотке, но нет убедительных данных, которые свидетельствовали бы об их способности уменьшать заболеваемость сердечно-сосудистыми болезнями или смертность, обусловленную ими.

В число гиперлипидемических средств, широко применяемых во всем мире, входят фибриновые кислоты (например, клофибрат, гемфиброзил, фенфибрат и безафибрат) и лекарственные средства, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМН-КоА)-редуктазу (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин. Широко применяется также пробукол. В число других лекарств, снижающих содержание липидов, входят никотиновая кислота, ее аналоги и омега-3 жирные кислоты.

Регулярное применение этих лекарственных средств может привести к желудочно-кишечным расстройствам, гепатотоксичности, кожным высыпаниям, миопатии, интоксикации глаз и нарушениям сна. Передозировки могут вызвать миалгии, боли в грудной полости, неясность зрения, тошноту и диарею. Лечение главным образом симптоматическое и поддерживающее.

а) Источник. Безафибрат и пробукол — синтетические химические соединения. Ловастатин — метаболит, получаемый из гриба Aspergillus terreus. Правастатин получают посредством микробиологической трансформации компактина микроорганизмом Nocardia autotropica. Симвастатин — химическое производное ловастатина. Флувастатин — синтетическое производное мевалонолактона.

б) Терапевтическая доза:
- Безафибрат 200 мг 3 раза в сутки
- Гемфиброзил 1000-1200 мг/сут
- Флувастин 20—40 мг/сут
- Ловастатин 20—40 мг/сут
- Пробукол 500 мг 2 раза в сутки
- Правастатин 10—20 мг/сут
- Симвастатин 10—40 мг/сут

в) Летальная доза. О летальных дозах не сообщалось.

Токсикокинетика лекарств снижающих холестерин

г) Токсикокинетика. Данные по токсикокинетике лекарств, снижающих содержание липидов, представлены в таблице ниже. Нет никакой корреляции между уровнем пробукола в плазме и степенью снижения уровня холестерина в сыворотке. Пробукол аккумулируется в жировой ткани и может оставаться там и в циркулирующей крови в течение более 6 мес. Выводится он главным образом с желчью и фекалиями.

- Всасывание:
Ловастатин. Пиковая концентрация в плазме достигается через 2—4 ч. Только 5 % лекарства попадает в циркулирующую кровь, что обусловлено экстракцией при первом прохождении в печени.
Правастатин. Средняя пиковая концентрация в плазме составляла 9,1 нг/мл после приема однократной дозы 10 мг; 26,5 нг/мл после дозы 20 мг и 45,8 нг/мл после дозы 40 мг с сохранением гомеостатического состояния. Средние пиковые концентрации в плазме составляли 6,1; 10,6 и 30,6 нг/мл после доз 10, 40 и 70 мг. Среднее время их достижения в плазме после однократной дозы составляет от 0,9 до 1,6 ч. Биологическая доступность составляет 12—34 % вследствие первого прохождения в печени.

- Распределение. Кажущийся объем распределения правастатина составляет 0,54—0,9 л/кг. 50 % лекарства связывается с белками. В отличие от ловастатина правастатин не обнаруживается в спинномозговой жидкости.

- Выведение. Фармакологическая активность метаболитов правастатина составляет 2—10 % активности исходного лекарства. Около 80 % экскретируется за 24 ч. Терминальный период полужизни равен 1,3—2,6 ч; соответствующие показатели для его основных метаболитов 0,8—1,3 ч. При нарушении функции почек изменения незначительны.

д) Взаимодействие лекарственных средств. Производные фибриновой кислоты (например, гемфиброзил), по-видимому, усиливают действие кумариновых антикоагулянтов, поскольку они активно связываются с альбумином плазмы, который вытесняет другие кислотные лекарственные средства. Симвастатин, по-видимому, не повышает антикоагулирующую активность.

Ловастатин усиливает действие варфарина, поскольку он интенсивно связывается с белками и может вытеснить варфарин из участков связывания.

Миопатия, обусловленная ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы. может быть усилена при одновременном приеме циклоспорина, гемфиброзила или ниацина. Одновременное применение циметидина, ранитидина или омепразила приводит к повышению концентрации флувастатина в сыворотке. Одновременное применение рифампина способствует повышению клиренса и снижению концентрации лекарства в сыворотке.

Правастатин не индуцирует активность метаболизирующих ферментов печени. Холестирамин уменьшает биологическую доступность правастатина, но может усилить способность снижать содержание липидов.

е) Беременность и лактация. Ловастатин отнесен к группе лекарственных средств "Беременность. Категория X": "Исследования на животных или на людях выявили возникновение аномалий плода" и "лекарственное средство противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть". Сообщалось о младенце с врожденными аномалиями, мать которого в 1 триместре беременности принимала ловастатин.
В грудном молоке было обнаружено ничтожно малое количество правастатина.

ж) Механизм действия. Лекарственные средства, снижающие содержание липидов, являются конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которая катализирует преобразование ГМГ-КоА в мевалонат. Они действуют прежде всего в печени, где замедляют синтез холестерина. В результате повышается число гепатических липопротеидных рецепторов низкой плотности, что обусловливает общее снижение уровня холестерина в крови, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и содержащих холестерин липопротеидов очень низкой плотности.

Взаимодействие лекарств снижающих холестерин

з) Клиническая картина отравления лекарствами снижающими холестерин:

- Регулярное применение. Применение лекарственных средств, снижающих уровень липидов, сопровождается следующими побочными эффектами: головной болью, болями в брюшной полости, диареей, тошнотой, утомляемостью, сыпью, миопатией, гепатотоксичностью, депрессией, интоксикацией глаз, парестезией, невропатией и панкреатитом. Безафибрат может также индуцировать утрату либидо, головную боль и сыпь или зуд. Безафибрат структурно близок к клофибрату, и его применению так же сопутствует развитие желчнокаменной болезни — нарушение, часто наблюдаемое при гиперлипопротеинемии.

В двух крупномасштабных испытаниях отмечено, что при применении клофибрата увеличивается число случаев злокачественных заболеваний, особенно печени, желчного пузыря и прямой кишки, а также число случаев эктопической вентрикулярной активности, стенокардии и перемежающейся хромоты. Клиническое применение клофибрата было снижено.

Длительное лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая ловастатин и симвастатин, может стать причиной волчаночного синдрома, индуцированного медикаментами. Антиядерные антитела позитивны, с образованием гомогенной картины (картина с равномерным диффузным окрашиванием); антитела против ДНК, антитела против гладких мышц и антирибонуклеопротеиновые антитела негативны.

После длительного лечения симвастатином отмечались преходящая симптоматическая гипотензия и нефротоксичность, подтверждаемая селективной протеинурией гломерулярного типа.

Лечение правастатином, симвастатином или ловастатином не индуцировало катарактогенеза.

Описаны случаи парестезии и нефропатии после применения симвастатина и гемфиброзила.

Токсическое воздействие на скелетные мышцы (миалгия, уровень креатинфосфокиназы, более чем в 10 раз превышающий верхнюю границу нормы) наблюдается редко, если ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы применяются отдельно, но отмечается значительно чаще у пациентов, одновременно принимающих циклоспорин или производные фибриновой кислоты.

Лечение ловастатином приводит к выраженной миопатии, если одновременно перорально принимают циклоспорин, производные фибриновой кислоты, ниацин или эритромицин. У некоторых пациентов, принимавших ловастатин в сочетании с гемфиброзилом, ниацином или циклоспорином, развивался клинический рабдомиолиз.

При длительном лечении правастатином наблюдались незначительное преходящее повышение лабораторных показателей или изменение функции печени.

- Аципимокс. Аципимокс химически близок к никотиновой кислоте и применяется при гипертриглицеридемических состояниях в дозе 250 мг 3 раза в сутки. Он быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 2 ч. Он не связывается с белками плазмы. Период полужизни в плазме 2 ч. Аципимокс метаболизируется незначительно и экскретируется с мочой в неизмененном виде. В сообщениях о побочных реакциях наиболее часто упоминаются временное покраснение лица и незначительные желудочно-кишечные расстройства.

По-видимому, и никотиновая кислота, и аципимокс воздействуют на липидный обмен посредством ингибирования липолиза жировых запасов и путем снижения уровня свободных жирных кислот в плазме при голодании, тем самым ограничивая синтез липопротеидов очень низкой плотности. Выявлен синергизм во взаимодействии аципимокса и холестирамина как средств, снижающих содержание липидов.

Побочные эффекты лекарств снижающих холестерин

- Передозировка:

Пробукол. Трехлетний мальчик с массой тела 15 кг проглотил 5 г пробукола. За этим последовал кратковременный эпизод диареи. Ребенок остался здоровым.

Гемфиброзил. 7-Летний ребенок случайно проглотил 7,5—9,0 г гемфиброзила (Lopid), что привело к одному эпизоду рвоты. Других симптомов не было.
47-Летний мужчина намеренно проглотил 3,6 г гемфиброзила в дополнение к 6 таблеткам парацетамола, 6 таблеткам изосорбид-мононитрата и неопределенному количеству этилового спирта. Этот пациент был помещен в стационар на 2 дня, и у него не было никаких побочных реакций. Мужчина в возрасте 21 года намеренно проглотил 12—15 г гемфиброзила с неустановленным количеством этилового спирта. У этого пациента наблюдались генерализованные миалгии, плевритные боли в грудной клетке, неясность зрения, тошнота и диарея. Он был госпитализирован, и через 24 ч эти симптомы исчезли.

Ловастатин. В медицинской литературе нет сообщений о случаях передозировки ловастатина; однако известен случай, когда 5 здоровых добровольцев проглотили по 200 мг ловастатина за один прием без существенных клинически неблагоприятных реакций. Сообщалось о нескольких случайных передозировках; ни у одного из пациентов не было специфических симптомов, и все выздоровели без каких-либо последствий. Максимальная из принятых доз — 52 таблетки по 20 мг (1,04 г).

и) Лабораторные данные отравления лекарствами снижающими холестерин:

- Аналитические методы анализа:
Безафибрат. Для определения концентрации безафибрата в плазме применяется метод газовой хроматографии с нижним порогом чувствительности 0,2 мкг/мл.
Гемфиброзил. Для определения концентраций гемфиброзила и его метаболитов в плазме и в моче применяли и газовую, и жидкостную хроматографию. У газохроматографического метода пороговая чувствительность составляла 0,5 мкг/мл для анализов в плазме и 5 мкг/мл для анализов в моче. При использовании жидкостной хроматографии высокого разрешения пороговая чувствительность составляла 50 нг/мл.
Ловастатин. Для анализа ловастатина и его метаболитов в плазме и в желчи применяют метод жидкостной хроматографии высокого давления с обращенной фазой.
Правастатин. Выбор пригодного метода анализа зависит от экстракции и очистки препарата и его метаболитов на С18-колонках с твердой фазой одноразового использования. После дериватизации концентрацию правастатина и его метаболитов определяют методом капиллярной газовой хроматографии с масс-спектрометрией, пороговая чувствительность метода составляет 0,5 нг/мл. Пороговая чувствительность метода тонкослойной радиохроматографии составляет 4,3 нг/мл и 0,3 мкг/мл для плазмы и мочи соответственно.
Пробукол. Для определения пробукола в плазме и липопротеидных фракциях применяют метод автоматизированной жидкостной хроматографии высокого разрешения.
Флувастатин. Концентрации в крови и в плазме можно определить методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с флюоресцентной детекцией, порог чувствительности которого 1—2 нг/мл.

к) Аномалии. После применения терапевтических доз отмечались усиление функции печени (например, активности щелочной фосфатазы, трансаминаз) и повышение активности креатинкиназы. Применение пробукола вызывало удлинение интервала Q—T с полиморфной желудодчковой тахикардией ("пируэтное" нарушение ритма).

л) Лечение отравления лекарствами снижающими холестерин:

- Стабилизация состояния. Лечение при передозировках лекарственных средств, снижающих содержание липидов, преимущественно симптоматическое и поддерживающее.

- Антидоты лекарств снижающих холестерин. Ни для пробукола, ни для производных фибриновой кислоты, ни для ингибиторов ГНГ-КоА-редуктазы антидотов нет.

- Поддерживающая терапия. В случае "пируэтного" нарушения ритма вследствие применения пробукола эффективен пропранолол. Необходимо вести наблюдение за лицами, принявшими сверхвысокие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, чтобы выявить симптомы миопатии (болезненная чувствительность, слабость мышц или боли в мышцах), рабдомиолиза (темная моча) или гепатотоксичности (анорексия, боли в брюшной полости, желтуха). Следует периодически определять уровень трансаминазы в сыворотке.
Если пациент принимал эти препараты длительное время, целесообразно как в начале лечения, так и при последующем наблюдении провести офтальмологическое обследование с целью проверки прозрачности хрусталика. В случаях передозировок ловастатина, правастатина и симвастатина основным направлением в ведении больного остается поддерживающая и симптоматическая терапия. Другие лекарственные средства, которые, по имеющимся данным, влияют на содержание липопротеидов, представлены в таблице ниже.

Лекарства также влияющие на уровень холестерина в крови
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности.
— означает отсутствие существенных изменений, противоречивые данные или недостаточно данных; стрелки, направленные вверх, — увеличение; стрелки, направленные вниз, — уменьшение.
*В некоторых исследованиях только циметидин вызывал увеличение уровня липопротеидов высокой плотности.
**В тех случаях, когда никотиновую кислоту применяют в качестве витамина или амидного производного (никотинамид),
ее воздействие на уровень липопротеидов незначительно; однако в фармакологических дозах ниацин повышает уровень липопротеидов высокой плотности и снижает уровень липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

- Также рекомендуем "Отравление противосудорожными лекарствами и их побочные эффекты"

Оглавление темы "Отравление лекарствами":
  1. Отравление буфломедилом и его побочные эффекты
  2. Лечение отравления буфломедилом
  3. Отравление дипиридамолом и его побочные эффекты
  4. Лечение отравления дипиридамолом
  5. Отравление флозехинаном и его побочные эффекты
  6. Отравление флунаризина, циннаризина и их побочные эффекты
  7. Отравление нафтидофурилом и его побочные эффекты
  8. Отравление пентоксифиллином и его побочные эффекты
  9. Отравление лекарствами снижающими содержание холестерина (липидов) и их побочные эффекты
  10. Отравление противосудорожными лекарствами и их побочные эффекты
Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.