Дипиридамол — это сосудорасширяющее и противосвертывающее средство, широко применяемое для лечения нарушений мозгового кровообращения и заболеваний периферических и коронарных сосудов.
Хотя у пациентов с предшествующим сердечно-сосудистым заболеванием после приема нормальных или незначительно повышенных доз пиридамола могут развиться дополнительные кардиологические симптомы, проглатывание пяти-, семикратных доз препарата не приводит к возникновению серьезных проблем, связанных с коронарным кровообращением.
По-видимому, единственными сердечно-сосудистыми осложнениями после передозировок дипиридамола являются гипотензия и тахикардия. Известен смертельный исход после приема терапевтической дозы пациентом с сердечно-сосудистым заболеванием. Ни один из случаев передозировок не привел к смерти пациента. Антидотов нет.
а) Структура и классификация. Дипиридамол — 2,6-бис(диэтаноламино)-4,8-дипиперидинопиримидо-(5,4-d)-пиримидин.
б) Применение. В США разрешено применение дипиридамола в качестве средства, дополняющего кумариновые антикоагулянты, для предотвращения послеоперационных тромбоэмболических осложнений после протезирования сердечного клапана. Среди несанкционированных видов применения дипиридамола следует назвать попытки снизить агрегацию тромбоцитов при других тромбоэмболических нарушениях.
Дипиридамол сам по себе, применяемый отдельно, не продлевает жизни пациентов с острым инфарктом миокарда, не снижает частоты случаев послеоперационного тромбоза глубоких вен, не предотвращает тромбоэмболии после операций на бедре и не помогает пациентам с преходящим нарушением мозгового кровообращения.
Дипиридамол изучался также в сочетании с таллием-201 при получении визуального изображения сердца в качестве теста для выявления заболеваний коронарной артерии у пациентов, не переносящих физических нагрузок. Проводились исследования, результаты которых свидетельствуют о возможной роли дипиридамола в химиотерапии рака как средства, усиливающего цитотоксический эффект применяемого лекарственного средства. По предварительным данным, дипиридамол может корректировать дефекты сканирования при визуализации миокарда с помощью таллия-201 у пациентов с саркоидозом.
в) Лекарственные формы. Дипиридамол (Persantine) выпускается в таблетках, содержащих 25, 50 или 75 мг лекарства. Таблетки оранжевого цвета, круглые, с оттиском "В1" на одной стороне и "17", "18" и "19" соответственно на другой стороне. В Европе, но не в США, дипиридамол выпускается в ампулах, содержащих 10 и 50 мг лекарства в 2 мл желтого раствора для внутривенных инъекций. Дипиридамол устойчив, если защищен от света, тепловых воздействий и влаги.
д) Терапевтическая доза. Терапевтическая доза составляет 75—100 мг по 4 раза ежедневно в качестве дополнения к обычной варфариновой терапии.
е) Токсичная доза дипиридамола. Если перед плановой операцией коронарного шунтирования вводят 75—100 мг, пациенты с неустойчивой стенокардией, многососудистой коронарной болезнью сердца и эпикардиальными коронарными коллатералями оказываются под угрозой индуцированной дипиридамолом ишемии миокарда. У 4—20 % пациентов, получающих перед таллиевой визуализацией 200—400 мг дипиридамола, могут появиться боли в грудной полости. После внутривенного введения дипиридамола в дозе 0,56 мг/кг начались боли в грудной полости и развилась брадикардия.
Пациент выжил. У 64-летнего пациента после приема 300 мг дипиридамола появились стенокардические боли в челюсти. Он выжил. У 62-летнего пациента, проглотившего 5000 мг дипиридамола, произошел инфаркт миокарда. Пациент выжил.
Восемь детей, проглотивших сверхвысокие дозы дипиридамола (до 625 мг в таблетках), выжили. Выжил 13-летний подросток, проглотивший 225 мг дипиридамола (в таблетках). Пожилой женщине (возраст неизвестен) по невнимательности давали 75 мг препарата (в таблетках) 4 раза в день вместо назначенной врачом дозы 25 мг 4 раза в день; женщина выжила. Мужчина, проглотивший 750 мг дипиридамола, выжил. 17-Летняя девушка, пытавшаяся покончить с собой, проглотила 1,5—2,5 г дипиридамола и выжила.
ж) Летальная доза. 77-Летняя пациентка перед таллиевой визуализацией приняла перорально 400 мг дипиридамола. У нее развилась электромеханическая диссоциация, приведшая к смерти.
з) Токсикокинетика дипиридамола:
- Всасывание. После перорального приема дипиридамол абсорбируется в верхней части желудочно-кишечного тракта. Среднее время достижения пиковой концентрации в плазме, составляющей примерно 1,050 мкг/мл (1050 нг/мл) после приема таблетки 50 мг и 1,510 мкг/мл (1510 нг/мл) после приема таблетки 75 мг, равно 70—75 мин.
- Распределение. Связывание с белками и энтерогепатическая рециркуляция определяют характер распределения дипиридамола. Дипиридамол связывается преимущественно с а1-кислотным гликопротеином почти на 99 %. Коэффициент распределения дипиридамола между плазмой человека и эритроцитами составляет 6,53. Очень незначительное количество свободного или конъюгированного дипиридамола проникает через гематоэнцефалический барьер. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.
- Выведение. Дипиридамол преобразуется в печени в моноглюкуронидный конъюгат и экскретируется с желчью в двенадцатиперстную кишку. В кишечнике дипиридамол-глюкуронид частично вновь превращается в свободный дипиридамол. И дипиридамол, и его глюкуронид абсорбируются слизистой кишечника и возвращаются в печень посредством энтерогепатической рециркуляции.
Снижение концентрации дипиридамола в плазме происходит в соответствии с двухкомпартментной моделью. Альфа-период полужизни, т. е. начальное снижение концентрации после пика, составляет примерно 40 мин. Бета-период полужизни, т. е. терминальное снижение концентрации в плазме, длится приблизительно 10—11 ч. На терминальный период полужизни приходится всего около 20 % общей площади под кривой. Свободный дипиридамол в моче не обнаруживается. Около 90 % дозы препарата обнаруживается в фекалиях. Общий клиренс при внутривенном введении происходит быстро: примерно 15 л/ч (50—250 мл/мин).
и) Взаимодействие лекарственных средств. Дипиридамол способен тормозить афегацию тромбоцитов. Гепарин, вводимый одновременно с дипиридамолом, может вызвать кровотечение. Исследования in vitro показали, что дипиридамол усиливает анти-ВИЧ-эффект зидовудина и дидеоксицитидина в опытах с человеческими моноцитами-макрофагами. Дипиридамол в терапевтических концентрациях может индуцировать значительное ингибирование метаболизма аденозина, в результате которого повышается концентрация аденозина в плазме. Кофеин может подавлять гемодинамические изменения (увеличение систолического кровяного давления, пульса, давления и частоты сердечных сокращений), индуцированные дипиридамолом.
к) Беременность и лактация. Безопасность применения дипиридамола в период беременности не установлена. Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов он отнесен к фуппе лекарственных средств "Беременность, категория В". Сообщалось о немногих врожденных аномалиях после приема беременными пациентками дипиридамола и аспирина. В одном из 8 случаев беременности рождался живой младенец с двусторонним изгибом пятых пальцев. В некоторых случаях в I и II триместре беременности происходят спонтанные аборты.
В одном из 11 случаев беременности у плода были множественные хромосомные аномалии; новорожденный умер. Если во время беременности варфариновую терапию дополняют дипиридамолом, это может привести к истощению плода. Дипиридамол попадает в грудное молоко. Лечение кормящих женщин проводят с осторожностью.
л) Механизм действия. При концентрациях дипиридамола в крови, превышающих 3,5 мкмоль/л (около 1,5 мкг/мл), адгезия и агрегация тромбоцитов подавляются до уровня, более низкого, чем нижний предел нормального диапазона. К числу известных биохимических свойств дипиридамола относятся ингибирование транспорта аденозина и аккумуляция его в плазме (что ведет к расширению коронарных сосудов), ингибирование циклического АМФ и фосфодиэстеразы и стимулирование синтеза простациклина (простагландина I2).
м) Клиническая картина. Изготовители сообщают об 11 случаях передозировки таблеток дипиридамола. К симптомам относятся сонливость, слабость, головокружение, тошнота, дисфункция ЖК.Т, приступы гипотензии и тахикардии. Смертельных исходов не зарегистрировано.
н) Лабораторные данные отравления дипиридамолом:
- Аналитические методы. Для количественного анализа дипиридамола в цельной крови и плазме применяют чувствительный и специфический метод жидкостной хроматографии высокого разрешения с использованием ионопарной хроматографии и флюоресцентного обнаружения. Нижний порог чувствительности при определении дипиридамола — 1 нг/мл. Разработан также флюорометрический метод анализа — по Boehringer— Ingelheim.
- Аномалии. По данным нефелометрического анализа, сыворотка пациентов, принимающих дипиридамол, содержит очень высокие концентрации липопротеинов. Дипиридамол обусловливает желтовато-голубую флюоресценцию растворов и может препятствовать проведению других лабораторных тестов с использованием флюоресцентных и нефелометрических методов анализа.
- Вспомогательные исследования. После приема дипиридамола на электрокардиограмме может отмечаться повышение зубцов ST—T.
