МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Отравление клозапином и его побочные эффекты

Клозапин был выпущен в 1990 г. в США для лечения пациентов с рефрактерной шизофренией. Его применение было ограничено в связи с тем, что в 1—2 % случаев развивался агранулоцитоз и были случаи летального исхода, вызванного нейтропеническим сепсисом. Передозировки клозапина могут привести к смерти. Антидотов нет.

а) Структура и классификация. Клозапин относится к бензодиазепиновому классу антипсихотических лекарственных средств.

б) Применение. Клозапин показан для лечения пациентов с тяжелой формой шизофрении, которым не помогают другие нейролептики или которые не могут переносить побочные эффекты от применения других средств. В связи со значительным риском развития агранулоцитоза и припадков, вызываемых клозапином, пациентов следует попытаться лечить по меньшей мере двумя разными антипсихотическими препаратами до лечения клозапином.

в) Лекарственные формы. Клозапин выпускают в таблетках для перорального приема по 25 и 100 мг. Он продается под названием Clozaril (США) и Leponex.

г) Источник. Клозапин — синтетический химический продукт.

д) Терапевтическая доза. Прием пероральных доз начинают с 25 мг 1—2 раза в день и затем дозы увеличивают на 25—50 мг/сут; в случае переносимости — до 300—450 мг/сут к концу двухнедельного периода. Некоторым пациентам требуется до 900 мг/сут \6\.

е) Токсичная доза. Припадки, как правило, возникают при дозах клозапина, превышающих 600 мг/сут. Выявляется линейная взаимосвязь между дозой клозапина и его концентрацией в плазме. Одиннадцать пациентов выжили после приема более 4000 мг. Один пациент выжил после приема 10 000 мг. 33-летний мужчина выжил после приема 2250 мг.

ж) Летальная доза. 25-Летний мужчина проглотил 200 мг клозапина и умер через несколько часов. Один пациент покончил с собой, приняв дозу 3000 мг. Передозировки от 300 до 400 мг могут оказаться летальными.

з) Токсикокинетика клозапина:

- Всасывание. После однократного и многократного приема лекарства его концентрации в плазме достигают пика через 1—4 ч. В связи с умеренным метаболизмом при первом прохождении через печень биодоступность перорально введенного клозапина (50—200 мг) варьирует от 27 до 50 %. Существует линейная корреляция между дозировкой клозапина и его концентрацией в плазме.

При стабильных дозировках около 300—400 мг/сут концентрации клозапина и норклозапина в плазме составляли 374 (диапазон варьирования 4—1667 нг/мл) и 116 (диапазон 15—400 нг/мл) соответственно. На больных шизофренией лекарство начинает действовать при концентрациях в плазме выше 350 нг/мл.

По приблизительным расчетам, при приеме 1 мг лекарства на 1 кг концентрации клозапина в плазме в среднем составляют 40—50 нг/мл — следовательно, при приеме типичной дневной дозы, составляющей 300—400 мг (около 5 мг/кг), концентрации клозапина в плазме равны примерно 200—400 нг/мл.

- Распределение. Клозапин примерно на 95 % связывается с белками плазмы in vitro. Клозапин и его N-деметиловый метаболит удерживаются преимущественно в легких животных. Первоначальный полупериод распределения клозапина составляет 1—5 ч. Кажущийся объем распределения клозапина составляет примерно 5 л на 1 кг массы тела.

- Выведение. В организме человека клозапин интенсивно метаболизи-руется посредством N-окисления, N-деметилирования и дегалогенирования с образованием фармакологически неактивных продуктов. Неизмененный клозапин составляет примерно 2—5 % выведенного лекарства. Конечный период полувыведения составляет около 12 ч (диапазон 6—30 ч).

и) Взаимодействие лекарственных средств. Клозапин в сочетании с алкоголем или препаратами депрессивного действия (седативно-снотворные средства, опиаты) вызывает усиление депрессивных эффектов в центральной нервной системе. Клозапин усиливает антихолинергические эффекты атропиноподобных лекарственных средств и может усиливать гипотензивное действие антигипертензивных средств.

При лечении гипотензии, индуцированной клозапином, не следует применять эпинефрин в связи с возможной обратимостью эффекта эпинефрина. Медикаменты, характеризующиеся высокой степенью связывания с белками, такие как дигоксин, гепарин, фенитоин и варфарин, вытесняются из участков связывания клозапином, что приводит к неблагоприятным клиническим эффектам. Возможен рецидив. Клозапин может усилить миелосупрессивный эффект депрессантов костного мозга.

Такие лекарства могут усилить агранулоцитоз, вызываемый применением клозапина. Курение способно снизить концентрацию клозапина в сыворотке. Циметидин, ингибируя окислительную систему цитохрома Р450, повышает концентрации клозапина в сыворотке и вызывает неблагоприятные клинические эффекты. Фенитоин вызывал также снижение концентрации клозапина в плазме.

Флувоксамин способствует увеличению концентрации клозапина в сыворотке. Вальпроевая кислота обусловливает снижение концентрации клозапина в сыворотке.

к) Беременность и лактация. Клозапин проникает через плаценту. FDA относит клозапин к категории "Беременность В". Клозапин может экскретироваться в грудное молоко.

Взаимодействие нейролептиков с лекарствами

л) Механизм действия. Клозапин — рецепторный антагонист "широкого спектра действия", воздействующий на дофаминовые D1- и D2-рецепторы, на а1- и а2-адренорецепторы и на серотониновые (5-НТ2), гистаминные (Н1) и ацетилхолиновые рецепторы. По данным испытаний на животных, он отличается от некоторых классических антипсихотических средств (например, от галоперидола) тем, что блокирует D1-рецепторы в большей степени, чем D2, повышает концентрацию пролактина в плазме только временно, а также неспособен индуцировать сверхчувствительность дофаминовой системы полосатого тела.

Клозапин может оказывать свое действие посредством дифференцированного модулирования D1- и D2-рецепторов в экстрапирамидных, лимбических и мезокортикальных системах. Клозапин вызывает больший антагонизм серотониновых S2-рецепторов по сравнению с D1-рецепторами. Тот факт, что клозапин реже вызывает острые экстрапирамидные эффекты по сравнению с другими антипсихотическими лекарственными средствами, по-видимому, объясняется его относительно слабым антагонизмом к дофаминовым D2-рецепторам полосатого тела. Запоздалой дискинезии, по-видимому, не развивается даже при длительном применении. Кандидатом на локус действия клозапина является недавно клонированный дофаминовый D4-рецептор.

м) Клиническая картина отравления клозапином:

- Передозировка. Острые передозировки вызывают следующие симптомы: сонливость, беспокойство, летаргию, арефлексию, гиперрефлексию, возбуждение, спутанность сознания, дезориентацию, делирий, неясность зрения, мидриаз, судороги и кому; гипотензию, гипертензию, аритмию, тахикардию и блокаду сердца; угнетение дыхания; гиперсаливацию; гипотермию; гипоактивные шумы в кишечнике, сухость кожи и неспособность к мочевыделению, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, миокардит. Сообщалось о внезапном летальном исходе.

25-Летний мужчина проглотил 20 таблеток по 100 мг (2000 мг) клозапина. Спустя 6 ч он умер в больнице. При вскрытии был выявлен эозинофильный миокардит. Острые передозировки от 50 до 200 мг (0,5—2 таблетки) клозапина вызывали у маленьких детей спутанность сознания, атаксию, мышечную ригидность, нистагм, кривошею, слюнотечение, невнятность речи, возбуждение, крики, плач и ступор.
После симптоматической терапии обычно наступает выздоровление. Внезапная отмена клозапина у психотических пациентов способна привести к быстрому и продолжительному рецидиву психотических симптомов.

Gossweiler рассмотрел 199 случаев передозировки. Тяжелые симптомы отмечались после проглатывания 600 мг в 3 из 16 случаев; у 13 пациентов, проглотивших от 600 до 1500 мг, и у 19 пациентов, проглотивших от 1500 до 5000 мг.

- Регулярное применение. При постоянном применении препарата отмечаются следующие наиболее распространенные нежелательные эффекты: тошнота и рвота, увеличение массы тела, преходящая гипертермия, гипотензия, гиперсаливация, головокружение, запор, тахикардия и сонливость. Описан случай парадоксальной гипертензии. Приблизительно у 3—4 % пациентов, принимающих по 300—600 мг клозапина в день, возникают припадки. При приеме доз от 600 до 900 мг в сутки частота припадков резко возрастает.

Клозапин способен вызывать нейтропению и агранулоцитоз. До 3 % пациентов, принимающих это лекарство в течение 1 года, страдают от нейтропении. Длительное применение клозапина может привести к эозинофилии и летальному исходу. Сообщалось о случаях нейролептического злокачественного синдрома, развившегося после приема доз от 200 до 500 мг в день в течение нескольких недель или месяцев. Клозапин обусловливает развитие запоздалой дискинезии (см. "Механизм действия").

По данным некоторых исследований, у части пациентов с запоздалой дискинезией после начала лечения клозапином улучшается состояние. Клозапин может индуцировать обсессивно-компульсивные симптомы, которые ослабевают в течение 1—3 нед после прекращения приема лекарства. По данным частного сообщения, клозапин может индуцировать острую дистопию. Известны следующие причины летального исхода у больных, принимавших клозапин: сердечная недостаточность, аспирационная пневмония и почечная недостаточность.

Критерии нейролептического злокачественного синдрома

н) Лабораторные данные отравления клозапином:

- Аналитические методы. Для одновременного количественного определения содержания клозапина и его метаболита N-деметилклозапина в плазме крови человека применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения. Пределы обнаружения составляют 15 нг/мл для клозапина и 30 нг/мл для деметилклозапина.

- Уровни в крови. У двух пациентов с большими эпилептическими припадками концентрации клозапина в крови составляли 1313 и 2194 нг/мл. Примерно через 2,5 ч после приема 2250 мг клозапина 33-летним пациентом концентрация клозапина в плазме составляла 2916 нг/мл (терапевтический диапазон — от 200 до 400 нг/мл). Спустя сутки после применения поддерживающей терапии концентрация составляла 413 нг/мл. Пациент выжил. У внезапно умершего взрослого пациента концентрация клозапина в плазме составляла 4460 нг/мл.

После приема 10 000 мг максимальный пиковый уровень в плазме был равен 2190 нг/мл. 25-Летний мужчина проглотил 2000 мг клозапина и умер через несколько часов. Концентрации клозапина в крови перед смертью и после смерти (смерть наступила через 6 ч) составляли 1,94 мкг/мл (через 4 ч после проглатывания) и 5,81 мкг/мл соответственно. Аналогичные показатели для норклозапина составили 10,8 и 12,0 % относительно реакции на клозапин. У детей, проглотивших 100—200 мг, концентрации клозапина в сыворотке составляют примерно 500 нг/мл.

- Аномалии. У пациентов, принимающих клозапин, необходимо определять число белых кровяных телец еженедельно на протяжении курса лечения и в течение 4 нед после его прекращения.
Изготовитель требует, чтобы еженедельное число лейкоцитов у пациента было выше "агранулоцитозного порога", т. е. 2 х 109/л (2000/мкл), прежде чем будем отпущен очередной недельный запас лекарства. Возможно, более чувствительным показателем является мониторинг порогового значения числа гранулоцитов — 1 х 109/л (1000/мкл). Половина сообщавшихся эпизодов агранулоцитоза отмечается в пределах первых 3 мес после начала лечения, но еженедельный контроль числа лейкоцитов ведется постоянно.

Несколько частных сообщений позволяет предположить, что гипонатриемия может оказаться эпилептогенным пусковым механизмом. У большинства лечившихся пациентов клозапин вызывает изменение электроэнцефалограммы, при этом при дозах выше 600 мг/сут частота припадков достигает 5—10 %. Это может привести к продолжительной послеприпадочной энцефалопатии. Клозапин отличается от других нейролептических средств тем, что вызывает повышение концентрации норэпинефрина в плазме. Приему высоких доз клозапина сопутствует тяжелая гипогликемия.

Дифференциация нейролептического злокачественного синдрома

- Также рекомендуем "Лечение отравления клозапином"

Оглавление темы "Отравление нейролептиками":
  1. Нейролептический злокачественный синдром - причины, клиника, диагностика
  2. Диагностика отравления нейролептиками
  3. Лечение отравления нейролептиками
  4. Отравление клозапином и его побочные эффекты
  5. Лечение отравления клозапином
  6. Отравление циамемазином и его побочные эффекты
  7. Отравление галоперидолом и его побочные эффекты
  8. Отравление метотримепразином и его побочные эффекты
  9. Отравление пимозидом и его побочные эффекты
  10. Отравление ремоксипридом и его побочные эффекты
Медунивер - поиск Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.