Галоперидол — антипсихотическое лекарственное средство. Продолжительное (по меньшей мере в течение 12 мес) применение приводит к возникновению экстрапирамидных эффектов, включая развитие запоздалой дискинезии примерно у 30 % пациентов. После прекращения приема лекарства поздняя дискинезия остается в форме хронического заболевания у 50 % пациентов. Передозировки сопровождаются тяжелыми экстрапирамидными симптомами, гипотензией и седативным эффектом. Следует учитывать риск "пируэтного" нарушения ритма.
а) Применение. Галоперидол применяется для лечения пациентов с психотическими расстройствами (например, шизофренией), для лечения тиков, эхолалии и копролалии, характерных для синдрома Жиля де ля Туретта, и для лечения сверхвозбудимых детей, заболевание которых не поддается лечению другими средствами.
б) Лекарственные формы. Галоперидол выпускается в виде таблеток (по 0,5; 1; 2; 5; 10 и 20 мг) в виде деканоата для внутримышечных инъекций — по 50 и 10 мг/мл.
в) Терапевтическая доза галоперидола. Рекомендуемая суточная доза для больных с умеренными симптомами — от 1 до 6 мг и для пациентов с тяжелыми симптомами — от 6 до 15 мг.
г) Токсикокинетика галоперидола:
- Всасывание. Галоперидол хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но метаболизм при первом прохождении через печень снижает пероральную биодоступность до 40— 75 %. Пиковые уровни концентрации в плазме достигаются через 0,5—4 ч после приема пероральной дозы.
- Распределение. Кажущийся объем распределения — около 20 л/кг, что согласуется с высокой липофильностью лекарства. Галоперидол, циркулирующий в крови, связывается преимущественно (90—94 %) с белками плазмы.
- Выведение. Клиренс осуществляется почти исключительно посредством метаболизма в печени. Почечная экскреция ничтожно мала. Метаболит, восстановленный галоперидол, обладает минимальной фармакологической активностью по сравнению с исходным лекарством.
Галоперидол близок по структуре к дофаминергическому пронейротоксину 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиридину (МФТП), который, по-видимому, вызывает паркинсонизм у человека. Под воздействием моноаминоксидазы Р450 МФТП окисляется с образованием нейротоксического 1-метил-4-фенилпиридиниевого радикала (МФП+), который обладает избирательностью в отношении дофаминергических нейронов. НФП+ и РНФП+, пиридиниевые метаболиты, обнаруживаются в плазме, крови и моче каждого пациента, принимавшего галоперидол.
Их устойчивые концентрации взаимосвязаны с суточной дозой галоперидола и с соответствующей концентрацией в плазме. Данные о выведении с мочой позволяют предположить, что окисление этих пиридиниевых радикалов представляет собой незначительный путь выведения галоперидола по сравнению с конъюгацией или образованием восстановленного галоперидола.
Период полувыведения галоперидола варьирует от 13 до 35 ч.
д) Клиническая картина отравления галоперидолом. Случайная передозировка галоперидола у 24 детей вызвала нарушение сознания, тремор, гиперрефлексию, акатизию, опистотонус, окулогирныи криз и слюнотечение. Большинство пациентов выздоровели, но у некоторых из них могут остаться побочные экстрапирамидные эффекты.
е) Лабораторные данные отравления галоперидолом:
- Аналитические методы. Чувствительность метода газовой хроматографии — 500 мкг/л. В связи с большим объемом распределения и относительно низкой концентрацией галоперидола в сыворотке для измерений пригодны только высокочувствительные методы анализа, например радиоиммуноанализ, газовая хроматография и жидкостная хроматография высокого разрешения с электрохимическим обнаружением.
- Уровни в крови. Установить определенную взаимосвязь между концентрациями галоперидола в сыворотке и терапевтическим эффектом довольно трудно. Если пациенты реагируют на галоперидол, для обеспечения положительной реакции желательно, чтобы концентрация лекарства в сыворотке составляла по меньшей мере 5 нг/мл. Максимальная концентрация галоперидола в сыворотке, составившая 28 нг/мл, была отмечена при галоперидоловой интоксикации, когда произошло случайное отравление 24 детей галоперидолом.
Частота побочных эффектов увеличивается, если через 12—14 ч после последнего введения галоперидола его уровни в плазме превышают 6 нг/мл.
- Аномалии. Описаны случаи транзиторного тромбоцитоза, повышенных концентраций трансаминазы в сыворотке и электрокардиографические признаки удлиненного интервала Q—T.
- Вспомогательные исследования. Анализ галоперидола в волосах (в дистальных сегментах) может оказаться полезным для оценки режима лечения и соблюдения предписаний врача пациентом.
ж) Лечение отравления галоперидолом:
1. Следует стабилизировать деятельность систем дыхания и кровообращения.
2. В случае угнетения дыхания может потребоваться искусственная вентиляция легких.
3. Гипотензию и циркуляторный коллапс следует лечить с помощью внутривенных вливаний плазмозаменителей.
4. Симпатомиметическая вазоконстрикция под воздействием бета-адренергических агонистов (например, эпинефрина) может усилить гипотензию или аритмии.
5. Если с момента проглатывания лекарства прошло не более 4 ч, следует сделать промывание желудка.
6. Возможно, целесообразно применять активированный уголь, но систематических исследований по оценке его воздействия не проводилось.
7. Антидотов нет.
8. Введенные парентерально антихолинергические препараты и препараты против болезни Паркинсона могут облегчить экстрапирамидные реакции.
9. Для выявления признаков удлинения интервала Q— Т или аритмий необходимо контролировать жизненно важные показатели и электрокардиограмму. Мониторинг должен продолжаться в стационаре до тех пор, пока электрокардиограмма не будет нормальной в течение 24 ч.
10. Тяжелую аритмию следует лечить соответствующими антиаритмическими средствами.
11. Форсированный диурез, гемодиализ и гемоперфу-зия, по всей вероятности, будут неэффективными (высокий объем распределения).