Отравление циклобензаприном и его побочные эффекты
Циклобензаприн (Flexeril, прогептатриен, МК-130) — это 3-(5H-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамина гидрохлорид — синтетическое соединение, назначаемое в качестве вспомогательного средства при восстановительной терапии и физиотерапии для облегчения мышечных спазмов, связанных с острой, болезненной мышечно-скелетной патологией. По поводу его эффективности единого мнения нет. Летальных исходов, связанных с его применением, не отмечалось.
Точно известны 3 случая передозировки, хотя 1 центр борьбы с отравлениями сообщил о проведенных в течение 1 года 35 консультациях по поводу возможной передозировки этого лекарства.
Циклобензаприн представляет собой трициклический амин, по структуре и фармакологическому действию сходный с амитриптилином. Первоначально, в 60-х годах, он изучался как антидепрессант в дозах 75—250 (максимум 400) мг/сут, а затем как средство от хронической головной боли, связанной с нервным напряжением (30—60 мг/сут), и ригидности при паркинсонизме (до 60 мг/сут). Свидетельств его эффективности при лечении спастичности, вызванной заболеваниями головного или спинного мозга, и детского церебрального паралича нет. Циклобензаприн выпускается в форме покрытых пленкой коричнево-желтых D-образных таблеток по 10 мг с надписью "MSD 931".
Терапевтическая доза при остром спазме скелетной мускулатуры обычно составляет 10 мг 3 раза в день, максимум 60 мг/сут. Прием такого количества часто сопровождается периферическими и центральными симптомами антихолинергической блокады.
К наиболее заметным побочным эффектам относятся сухость во рту, сонливость, головокружение, тошнота и неприятные вкусовые ощущения. Реже отмечаются сыпь, атаксия и слабость, головная боль, повышенная утомляемость и нервозность. У некоторых пациентов (< 1 %) бывают тахикардия, дезориентация, галлюцинации, сердечные аритмии и эпилептические припадки. Beeber и Manning сообщают о развитии после приема циклобензаприна маниакального психоза у человека с маниакальным приступом в анамнезе.
Отравление без летального исхода вызывали передозировки, соответствующие приблизительно 600 — 1000 мг одного этого лекарства, а также его доза 260 мг, принятая вместе с 9000 мг ацетаминофена и 1800 мг кодеина.
Пациент в возрасте 15 лет, проглотив примерно 80 таблеток (800 мг) циклобензаприна, умер на восьмой день. Человек в возрасте 45 лет скончался через 4 дня от остановки сердца после вызвавшего кому приема 900 мг (90 таблеток) этого средства.
а) Токсикокинетика. Циклобензаприн полностью, но медленно всасывается в кишечнике. Его средние плазменные уровни растут параллельно суточной дозе. Прием внутрь 10 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней дал пиковый плазменный уровень 22 нг/мл. После однократного введения перо-ральной дозы 10 мг концентрация вещества в плазме варьирует от 15 до 25 нг/мл. Прием внутрь 40 мг приводил у человека к максимальному плазменному уровню, близкому к 30 нг/мл, за 6 ч (в целом время до достижения этого пика колеблется от 3 до 8 ч); сходная внутривенная доза давала пиковый плазменный уровень 51 нг/мл через 0,5—2 ч после введения.
Спустя 8 ч после инъекции уровень в плазме составлял около 27 нг/мл. Эти данные предполагают быстрое поглощение циклобензаприна тканями, откуда он затем медленно высвобождается в кровь. Поскольку плазменный уровень после внутривенного введения в первые 4 ч значительно выше, чем при пероральном приеме, можно предполагать существенную метаболизацию лекарства в печени, т. е. эффект первого прохождения. Постулировалось наличие кишечно-печеночной рециркуляции.
Лекарство почти полностью метаболизируется, и в исходной форме с мочой выводится очень небольшая доля (0,2—1,5 % введенной дозы). В моче преобладает N-деметилированный неактивный метаболит. Период полужизни циклобензаприна составляет приблизительно 1—3 сут.
Пересекает ли это средство плацентарный барьер и распределяется ли оно в грудное молоко, неизвестно. Примерно 93 % лекарства связано в плазме с белками.
б) Механизм действия. Токсичность циклобензаприна объясняется его способностью вызывать центральную и периферическую антихолинергическую (антимускариновую) блокаду. В опытах на животных он блокирует мускариновые рецепторы, повышает активность вводимого извне норадреналина, стимулируя высвобождение эндогенных катехоламинов из пресинаптических нейронов (а в высоких дозах, вероятно, ослабляя их обратное поглощение), и действует как антигистаминное средство.
У лабораторных животных внутривенное введение циклобензаприна купирует ригидность при межхолмиковой и анемической децеребрации (гамма- и альфа-ригидность соответственно) и ослабляет ее при ишемии спинного мозга.
в) Клиническая картина. Хотя на сегодняшний день зарегистрировано всего 5 пациентов с передозировками, в 1 центр борьбы с отравлениями в течение года 35 раз обращались с подозрениями на интоксикацию циклобензаприном. У 32 пациентов отмечались слабые симптомы, соответствующие побочным эффектам терапевтических доз.
Linden и соавт. обнаружили, что симптомы центральной холинергической блокады (например, возбуждение, спутанность сознания и галлюцинации) являлись наиболее выраженными проявлениями передозировки у 3 пациентов в возрасте от 18 до 33 лет.
Во всех этих случаях отмечены также периферические антихолинергические эффекты (в частности, сухость кожи и слизистых оболочек, тахикардия, ослабленная желудочно-кишечная моторика и задержка мочи). Ни у одного из пациентов не наблюдалось комы, судорог, гипотензии, аритмии или нарушений сердечной проводимости и сократимости, типичных для отравлений трициклическими антидепрессантами. У 2 пациентов, принявших внутрь циклобензаприн без дополнительных лекарств, зрачки были средних размеров, одинаковые и реактивные.
Все больные выздоровели. В 2 случаях применялся физостигмин. Heckerling и Bartow описали мужчину в возрасте 22 лет, принявшего с суицидальной целью неустановленное количество циклобензаприна. У него наблюдались тахикардия, летаргия, позднее возбуждение и спутанность сознания. Кожа профузно потела, сохраняя нормальные цвет и температуру. Зрачки были среднего размера, но реагировали вяло. Кишечные шумы соответствовали норме, мочевой пузырь не увеличился. Тахикардия была синусовой. Слизистые оболочки оставались влажными. В моче больного обнаружено также ан-тигистаминное вещество пириламин. Поддерживающее лечение привело к выздоровлению.
O'Riordan и соавт. сообщили о женщине в возрасте 31 года, которая предположительно приняла внутрь до 1000 мг циклобензаприна. Через 24 ч у нее наблюдалась дезориентация относительно места, времени и людей, а речь стала невнятной. При поступлении в клинику отмечена наджелудочковая тахикардия. Количество лейкоцитов соответствовало 18 300; из них 82 % были нейтрофилами. Пациентка получила поддерживающее лечение и выздоровела после эпизода почечной недостаточности. Применялись индукция рвоты (сиропом ипекакуаны), промывание желудка (через трубку типа 36 Ewald извлечены множественные фрагменты таблеток), активированный уголь и фосфат Флита.
У мужчины в возрасте 28 лет, проглотившего примерно 16 таблеток (1600 мг) циклобензаприна, наблюдались спутанность сознания, возбуждение и дезориентация. Лечение включало промывание желудка и введение через назогастральную трубку активированного угля. Внутривенные инъекции мизадолама, лоразепама и галоперидола не привели к существенному ослаблению возбуждения. Тогда внутривенно влили в течение 2—3 мин 1 мг физостигмина. Последовали резкое прояснение сознания и возврат к нормальной ориентации. Повторные дозы физостигмина (1 мг) в течение ближайших 2 ч использовались как успокоительные.
Два восьмидесятилетних пациента принимали на протяжении 3—4 дней терапевтические дозы циклобензаприна. У них появились бессонница, спутанность сознания. Оба выздоровели.
г) Лабораторные данные. Для количественного анализа циклобензаприна в плазме и моче применяют методы газожидкостной хроматографии. Они доступны не всякой клинической лаборатории, а результаты определений не сравнивались с выраженностью побочных эффектов терапевтических доз и симптомов интоксикации при передозировках этого лекарства. Токсикологический скрининг мочи иногда включает качественную пробу на циклобензаприн.
Из-за своего структурного сходства с амитриптилином это вещество невозможно отличить от него с помощью классических методов тонкослойной и газовой хроматографии, жидкостной хроматографии высокого разрешения, радиоиммунологического анализа с ферментативным усилением и газовой хроматографии-масс-спектрометрии. Это подчеркивает необходимость сочетания лабораторных исследований с тщательным изучением анамнеза.
г) Лечение. Лечение циклобензаприновой передозировки включает те же этапы, что и при отравлении трициклическими антидепрессантами. Поскольку антихолинергический эффект задерживает опорожнение желудка, промывание последнего может быть полезным даже спустя много часов после перорального приема. Желудочковые аритмии, расширение комплекса QRSh аномалии внутрижелудочкового проведения удается купировать внутривенным вливанием бикарбоната натрия (1 мэкв/кг), достаточным для повышения рН артериальной крови до 7,5. Применять физостигмин при отравлении циклобензаприном следует только при очень серьезных его симптомах (возбуждении, делирии, гипертензии, коме или опасных для жизни наджелудочковых тахиаритмиях).
Основой лечения передозировок остается поддерживающая терапия, гарантирующая выздоровление большинства пациентов.
Высокие дозы циклобензаприна, баклофена и орфенадрина индуцируют "гудение в ушах" (баклофен), "эйфорию" (карисопродол), "подъем настроения и приятное нарушение восприятия". Миорелаксанты часто применяют в сочетаниях с алкоголем, бензодиазепинами или наркотиками для продления, усиления наркотического эффекта или достижения прежних по силе ощущений с использованием меньшего количества вызывающего зависимость психоактивного средства.
