МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Форум
 

Отравление баклофеном, дантроленом, хлормезаноном, метокарбамолом и его побочные эффекты

Баклофен представляет собой бета-р-хлорфенильное производное одного из тормозных нейромедиаторов — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Сама ГАМК, будучи высокополярным и гидрофильным соединением, не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому к ее молекуле добавлена липофильная часть.

Дантролен-натрий — это гидантоиновое производное, гидрат натриевой соли 1-([5-(p-нитрофенил)фурфурилиден]амино)гидантоина.

Диазепам относится к группе бензодиазепинов; хлормезанон — замещенный метатиазонон , а метокарбамол — карбаматное производное (гуайфенезина карбамат).

а) Источник. Баклофен, диазепам, дантролен, хлормезанон и метокарбамол представляют собой синтетические соединения.

б) Применение. Баклофен, диазепам и дантролен применяются для облегчения спастичности, клонуса, автоматических спи-нальных движений, спазмов сгибателей, а также проецируемой боли у пациентов с рассеянным склерозом и спи-нальными расстройствами. Подоболочечная форма баклофена используется в США для облегчения спастичности, вызванной рассеянным склерозом или спинальной травмой, у пациентов, не реагирующих на пероральную форму этого средства, в рамках Соглашения по экспериментальному применению новых лекарств (Treatment Investigational New Drug Application), утвержденного FDA в марте 1990 г. (телефон изготовителя: 1-800-328-0810). При таком пути введения отмечались угнетение дыхания, сонливость и кома.

Хлормезанон — это в основном транквилизатор, возможно, обладающий некоторыми свойствами миорелаксанта. Метокарбамол применяется для симптоматического облегчения мышечных спазмов. Дантролен можно использовать также при лечении злокачественной гипертермии и, возможно, злокачественного нейролептического синдрома. По-видимому, он ослабляет гипертермическое состояние и мышечную ригидность, связанные с передозировкой амфетамина, отравлением угарным газом, моноаминоксидазной передозировкой и интоксикацией фосфорорганическими ядохимикатами, хотя пользу его в данных ситуациях еще нужно проверить в ходе контролируемых исследований. В одном из таких исследований не подтвердилась его эффективность при тепловом ударе. По-видимому, дантролен помогает купировать гиперметаболическое состояние, связанное с острым некрозом скелетных мышц, вызванным отравлением теофиллином.

Вероятно, баклофен является наиболее распространенным и предпочтительным спазмолитическим средством, поскольку он часто оказывает желаемое воздействие в дозах, не грозящих побочными эффектами. Он позволял купировать упорную икоту. Возможно, этот эффект обусловлен его способностью имитировать действие тормозного нейромедиатора ГАМК. Диазепам и хлормезанон обладают более выраженными седативными свойствами, а с применением дантролена связаны случаи гепатотоксичности.

Баклофен

в) Лекарственные формы:

- Баклофен. Таблетки с насечками для перорального приема: Lioresal (Geigy); распространен во всем мире (Ciba, Geigy).

- Дантролен-натрий. Капсулы для перорального приема по 25, 50 и 100 мг: Damnum (Norwich Eaton); Procter & Gamble, Dantamacrin; парентеральная формадля инъекций, 20 мг: Dantrium Intravenous (с 3 г маннитола, Norwich Eaton), Procter & Gamble.

- Хлормезанон (хлорметазонон). Таблетки с насечками для перорального приема по 400 и 200 мг: Trancopal Caplets (Winthrop-Breon); Trancopal во всем мире; Suportan (Франция); Muskel (Германия); Rexan (Италия); Chlormedinon (Япония).

- Метокарбамол. Таблетки с насечками для перорального приема, 500 мг: Delaxin, Robaxin, Robomol-500; 750 мг: Marbaxin-750, Robasin-750, Robomol-750; Lumirelax (Франция); Miowas (Италия); Traumacut (Германия); парентеральная форма, 100 мг/мл: Robaxin (с 50 % полиэтиленгликоля-300). Сочетание в пероральных таблетках 400 мг с 325 мг аспирина: Robaxisal, Robaxical-Forte (Великобритания).

г) Терапевтическая доза (взрослая):
- Баклофен. 40—80 мг/сут.
- Дантролен. 150—225 мг/сут.
- Хлормезанон. 100—200 мг 3—4 раза в сутки.
- Метокарбамол. 4—4,5 г/сут.

После перорального приема баклофена в дозах 40— 80 мг/сут при экспериментальном лечении тяжелой спастичности 50—500 мкг этого средства вводили подоболочечно. Раствор закачивали непосредственно в субарахноидальное пространство с помощью программируемого насоса. Интенсивность непрерывного вливания в течение 24 ч рассчитывали индивидуально для каждого пациента на основе токсикокинетических параметров, полученных после введения однократной дозы.

д) Токсичная доза. Взрослые пациенты выживали после приема внутрь до 1125 мг баклофена. Доза 1250—2500 мг, полученная одним больным, привела к смерти. Серьезное отравление взрослых наблюдалось после приема 150—300 мг. Прием 4 г хлормезанона с 1500 мг диклофенака-Na привел к кратковременной спутанности сознания и гипотонии; пациент выздоровел.

е) Токсикокинетика:

- Всасывание. Баклофен почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность оценивается в 70—80 %. Однократная пероральная доза 40 мг начинает действовать через 30—45 мин. Пик плазменного уровня исходного лекарства достигается за 2 ч (примерно 0,3—0,6 мкг/мл), а его метаболита, образующегося в ходе дезаминирования и окисления (бета-[p-хлорфенил])-гамма-гидроксимасляной кислоты), — за 4 ч (<0,2 мкг/мл). Активность этого метаболита клинически не оценивалась.

После приема внутрь 10 мг средний максимум суммарной концентрации баклофена и его производных приближается к 0,3 мкг/мл, после 20 мг — к 0,4 мкг/мл, а после 40 мг — к 0,6 мкг/мл.

При пероральном введении 50 мг дантролена пик плазменной концентрации его самого (0,5—0,95 мкг/мл) и гидроксидантролена (0,11—0,3 мкг/мл) наблюдается через 4—8 и 8—8 ч соответственно. Максимальный уровень в плазме 4,3—6,5 мкг/мл обнаружен улиц с подозреваемой или диагностированной злокачественной гипертермией, получивших дозу 2,5 мг/кг внутривенно перед хирургическим вмешательством.

Внутривенное введение дантролена детям в дозе 2,4 мг/кг привело к его концентрации в крови 6 мкг/мл через 1 мин после окончания вливания. Уровень в цельной крови 5-гидроксидантролена достиг максимума 0,60 мкг/мл примерно через 7 ч. Когда пациентам с риском злокачественной гипертермии давали перорально дозы дантролена 5 мг/кг до 4 раз через каждые 6 ч перед операцией (последний раз — за 4 ч до нее), плазменный уровень лекарства составлял в среднем 2,8 мкг/мл при начале анестезии и не падал еще 6 ч, а у некоторых людей — до 18 ч.

Баклофен на 30 % связывается с белками плазмы.

Пероральное введение 1,5 г метокарбамола дает пик плазменной концентрации примерно 23 мкг/мл через 1,1 ч. С белками плазмы связывается 46—50 % вещества. Согласно разным сообщениям, терапевтические уровни в крови варьируют от 16 до 41 мкг/мл.

- Распределение. Баклофен распределяется в течение 1,29 + 0,7 ч (альфа-полупериод пребывания в организме — 0,54 ч). Кажущийся объем распределения близок к 0,8 л/кг. Содержание баклофена в разных органах и тканях человека не изучалось. Исследования на животных показывают, что он легко проникает во многие из них (печень, почки) и медленно выводится из головного мозга и других структур нервной системы. Примерно 30 % баклофена связывается у человека с белками плазмы.

Кажущийся объем распределения дантролена составляет 0,65 л/кг. Он взаимодействует с сывороточным альбумином человека in vitro, но степень его связывания с плазменными белками не установлена. В организме нормальных контрольных лиц период полужизни метокарбамола составляет 1,14 ч.

- Выведение. Примерно 85—90 % пероральной дозы баклофена выводится в неизмененном виде с мочой, а 10 % — с калом. В первые 6 ч из организма удаляется 2/3 лекарства, за 24 ч — 80 %, а за 72 ч — все его количество. Возможно, перед экскрецией 15 % дезаминируется в печени, где происходят также окисление метаболитов и их вовлечение в цикл Кребса. Период полувыведения в среднем равен 3,6 ч, но варьирует от 2 до 6 ч. При передозировке период полужизни может удлиняться до 34,6 ч и даже более. Период полувыведения подоболочечно введенного баклофена варьирует от 0,9 до 5 ч, а клиренс от 13 до 8 мл/ч, т. е., по-видимому, в цереброспинальной жидкости он задерживается дольше, чем в плазме.

У хлормезанона после однократного перорального введения 400 мг средний период полужизни равен 24 ч, но у одного пациента с передозировкой (6 г) он достигал 29 ч.

После внутривенного введения дантролена детям его период полувыведения приближался к 10,0 ч, а у гидроксидантролена составлял 9,0 ч. В одном из исследований пациентов со злокачественной гипертензией средний период полувыведения был 12 ч. Похоже, гидроксидантролен является спазмолитическим средством для подопытных животных.

Примерно 15—25 % пероральной дозы дантролена выводится почками, причем почти 80 % в виде 5-гидроксидантролена, а 4 % в исходной форме. Почечный клиренс 5-гидроксидантролена варьирует от 1,8 до 7,8 л/ч.

ж) Взаимодействие лекарственных средств. Поскольку баклофен тормозит нейронное проведение в центральной нервной системе, он может потенцировать действие других седативных средств, например, диазепамаи алкоголя. Индуцированная ибупрофеном почечная недостаточность привела к баклофеновой интоксикации у мужчины в возрасте 64 лет, лечившегося от спинальной травмы. Исследования на животных демонстрируют повышение смертности при одновременном снижении частоты судорожных припадков, когда дантролен применяется вместе с теофиллином. У животных, получавших верапамил, после введения им дантролена развивалась полная сердечная блокада. Одновременный прием метокарбамола (карбаматного соединения) и этанола чреват тяжелым угнетением центральной нервной системы и летальным исходом.

з) Беременность и лактация. Данных по проникновению баклофена, хлормезанона и метокарбамола через плаценту и в грудное молоко недостаточно. Дантролен пересекает плацентарный барьер.

и) Механизм действия. Баклофен влияет на спинной мозг главным образом как аналог ГАМК, блокируя возбуждающее действие сенсорных нейронов, идущих от мышц конечностей. Он тормозит как моносинаптическое (Н-рефлексы), так и полисинаптическое проведение импульсов к сгибателям, но не изменяет нервно-мышечной передачи. Баклофен не является агонистом ГАМК-рецепторов; по-видимому, он действует на особый участок нервного окончания. Однако высвобождение нейромедиатора он блокирует не менее эффективно, чем ГАМК. Считается, что баклофен подавляет также действие вещества Р, которое обычно стимулирует моноаминергические нейроны в стволе головного мозга. У подопытных животных он вызывает снижение уровней норадреналина и адреналина в миокарде. У человека прием баклофена чреват глубокой комой и угнетением дыхания. Механизм развития этих эффектов пока не ясен.

Диазепам, вероятно, усиливает реакцию на локально выделенную ГАМК. Его влияние на спинной мозг не зависимо от эффекта на церебральном уровне. Дантролен действует периферически на сами мышцы, препятствуя высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума, а следовательно, и возбуждению мембраны, ведущему к сокращению.

Дантролен-натрий применяют при лечении гиперкатаболических состояний типа злокачественной гипертермии и злокачественного нейролептического синдрома, поскольку, изменяя ток кальция через саркоплазматическую мембрану в клетках скелетной мускулатуры, он приводит к быстрому регрессированию гипертермии, аритмий, мышечной ригидности, тахикардии, гиперкапнии и метаболического ацидоза.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 21.12.2022

- Также рекомендуем "Клиника отравления баклофеном, дантроленом, хлормезаноном"

Оглавление темы "Отравление лекарствами":
  1. Отравление рисперидоном и его побочные эффекты
  2. Отравление сертралином и его побочные эффекты
  3. Отравление суматриптаном и его побочные эффекты
  4. Отравление зимелдином (Zelmid, Zelmidine, Normud) и его побочные эффекты
  5. Отравление ибогаином и его побочные эффекты
  6. Отравление баклофеном, дантроленом, хлормезаноном, метокарбамолом и их побочные эффекты
  7. Клиника отравления баклофеном, дантроленом, хлормезаноном
  8. Диагностика отравления баклофеном, дантроленом, хлормезаноном, метокарбамолом
  9. Лечение отравления баклофеном, дантроленом, хлормезаноном, метокарбамолом
  10. Отравление карисопродолом и его побочные эффекты
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.