Отравление будесонидом (будезонидом) и его побочные эффекты
Такие лекарственные средства, как будесонид, беклометазон, триамцинолон и флунизолид, можно применять для местного лечения астмы путем ингаляции. Низкие дозы кортикостероидов практически не дают побочных эффектов. При относительно тяжелой астме, когда используются высокие их дозы, возможна заметная супрессия системы гипоталамус—гипофиз—надпочечники. У маленьких детей это бывает связано с поведенческими отклонениями. Лечение передозировок требует отмены кортикостероидных ингаляций, симптоматических и поддерживающих мероприятий. Летальные исходы не известны.
а) Структура и классификация буденосонида. Идеально подходящий для местного лечения дыхательных расстройств глюкокортикоид должен оказывать сильное действие на легкие при минимальном или отсутствующем системном эффекте в диапазоне терапевтических дозировок. Один из вариантов — это соединение с высокой местной активностью, подвергающееся очень быстрой и эффективной дезактивации. Максимальное местное действие наблюдается при асимметрии 16а-, 17а-ацеталевой группы. Глюкокортикоиды инактивируются путем окисления, восстановления и конъюгации.
Отсутствие галогенов в стероидном скелете будесонида ускоряет его метаболизацию.
Будесонид выпускается в Великобритании под названием Pulmicort, а в континентальной Европе — под марками Preferid, Rhinocort и Spirocort. Препарат представляет собой смесь равных долей эпимеров 22R и 22S, механизм действия которых, по-видимому, примерно одинаков, хотя эпимер 22R в 2—3 раза сильнее, чем 22S.
б) Терапевтическая доза. Обычно в начале курса впрыскивают по 100 мкг будесонида в каждую ноздрю 2 раза в день, а затем снижают дозу в 2 раза при такой же схеме применения. Из дозирующего ингалятора взрослые астматики могут получать 2 раза в день по 300 мкг этого средства. При тяжелой астме дозу увеличивают, однако она не должна превышать 1,2 мг/сут. Детям рекомендуется ингаляция 50—200 мг 2 раза в день.
в) Токсичная доза. Ингаляция 200—400 мкг будесонида вызывает у маленьких детей поведенческие отклонения.
г) Летальная доза. О дозах, приводящих к летальному исходу, не сообщалось.
д) Токсикокинетика будесонида:
- Всасывание. Системная биодоступность составляет 10,7 % при пероральном введении и 72,8 % при ингаляции, что говорит об интенсивной метаболизации будесонида по типу эффекта первого прохождения, скорее всего, в печени. Образуется 2 метаболита, активность которых в 10—100 раз ниже, чем у исходного вещества. С белками плазмы связывается 88,3 % дозы — эта величина сходна с отмеченной для других глюкокортикостероидов. Ингаляция в 5 нажимов (260 мкг) приводит через 4 ч к пиковому плазменному уровню около 6 нмоль/л.
- Распределение. Кажущийся объем распределения будесонида равен 4,2 л/кг.
- Выведение. Период полувыведения из плазмы близок к 2 ч у взрослых и 1,5 ч у детей. У флунизолида он составляет 1,5— 2 ч, а у беклометазона —15 ч. Плазменный клиренс равен 1,2 л/кг в 1 ч. Примерно 70 % дозы выводится с мочой.
е) Взаимодействие лекарственных средств с будесонидом. К факторам, предрасполагающим к развитию дисфонии при ингаляции кортикостероидов, относятся пероральный прием средств этой группы и одновременное применение теофиллина, антагонистов кальция и нитратов.
ж) Беременность и лактация при приеме будесонида. Очень высокие дозы ингалируемых кортикостероидов, скорее всего, тератогенны, однако, если не лечить астму, риск для матери и плода может быть больше.
з) Клиническая картина отравления будесонидом:
- Регулярное применение. Существуют отдельные сообщения об истончении кожи, спонтанном или необычно легком образовании синяков, появлении атрофических полос, угреподобных высыпаний и о контактном дерматите, особенно у пожилых людей, долго использующих ингаляции высоких доз будесонида.
При ингаляции беклометазона дипропионата и будесонида в дозах 200 и 800 мкг/сут отмечалось отставание в росте. Впрочем, задержка полового созревания может быть скорее результатом самой астмы, а не действия кортикостероидов. А у детей-астматиков после ингаляций будесонида наблюдались агрессивность, ночное недержание мочи, гиперактивность и приступы плохого настроения.
У астматика 5 лет, получавшего 2 раза в день по 100 мкг будесонида, зарегистрирован острый психоз. К редким побочным эффектам применения кортикостероидных ингаляций относятся "краснолицый" синдром Кушинга, супрессия надпочечников, дисфория, оральный кандидоз, тошнота, головная боль, сухость в горле, газы в кишечнике, зуд, сыпь, нарушение вкусовых ощущений, диарея, запор и изжога. При дозе будесонида 2,4 мг/сут, влияющей на уровень кортизола, уровни кальция, фосфора, витамина D и костный метаболизм, не нарушаются.
- Передозировка. Случаи острой передозировки при приеме внутрь неизвестны. После ингаляционных передозировок возможно усиление хронических эффектов будесонида.
и) Лабораторные данные отравления будесонидом:
- Аналитические методы. Для определения будесонида в плазме разработан чувствительный и специфичный метод радиоиммуноанализа. Он может выявить концентрации вещества до 0,5 нг/мл.
- Уровни в крови. Ингаляция 1 мг будесонида привела примерно через 1 ч к его пиковому плазменному уровню 2,3 нг/мл.
- Аномалии. Наблюдалось небольшое кратковременное понижение плазменного уровня кортизола при повышении количества нейтрофилов, уменьшении количества лимфоцитов и падении уровня эозинофилов.
- Вспомогательные исследования. Отмечалось повышение сывороточных уровней холестерола и инсулина. Это не сочеталось с явными симптомами гипогликемии.
к) Лечение отравления будесонидом. Лечение главным образом симптоматическое и поддерживающее. Показана отмена кортикостероидных ингаляций. Их могут заменить пероральные препараты. Антидоты не известны.