Отравление алмитрином (Vectarion, Duxil) и его побочные эффекты
Алмитрина димезилат (Vectarion, Duxil) применяют в Европе для стимуляции дыхания у пациентов с гипоксемической формой хронической дыхательной недостаточности, вызванной хроническим бронхитом и эмфиземой. Его продолжительное использование может привести к тяжелой и даже инвалидизирующей периферической невропатии, вероятно, связанной с особенностями врожденной реакции человека на это средство.
Острая передозировка чревата ощущением дискомфорта в области живота, головной болью, приливом крови к лицу, гипервентиляцией и гиперкапнией. Случаев передозировки известно мало. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и лекарственных средств (ТДА) не рекомендует использовать это лекарство в США.
а) Применение. Алмитрин как антагонист периферических хеморецепторов используют при лечении гипоксемии и гиперкапнии, связанных с хроническими респираторными заболеваниями.
б) Лекарственные формы. Алмитрина бисмезилат назначают в виде белых таблеток в пленчатой оболочке (50 мг) для перорального приема. Внутривенный препарат (рН 2—3) содержит лиофилизированное активное вещество (15 мг) с метансульфокислотой и маннитолом в качестве наполнителей и яблочной кислотой в качестве растворителя для инъекций.
в) Терапевтическая доза. Пероральный прием 100—200 мг алмитрина в сутки улучшает напряжение газов артериальной крови у пациентов с упорным гипоксемическим хроническим обструктивным заболеванием дыхательных путей.
г) Токсичная доза. При дозах 100 — 200 мг/сут у некоторых пациентов отмечается плазменный уровень лекарства, намного превышающий оптимальный терапевтический, который находится в пределах 200—300 нг/мл. Такие скачки концентрации коррелируют с частотой случаев периферических парестезии.
д) Токсикокинетика алмитрина:
- Всасывание. Пероральная биодоступность алмитрина составляет около 70 % внутривенной, поскольку лекарство метаболизируется в печени по типу эффекта первого прохождения. После однократного введения 50 мг плазменная концентрация алмитрина 18,5 нг/мл достигается за 0,6 ч. Доза 1,5 мг/кг приводит к пиковому плазменному уровню 300 нг/мл. После приема 50 мг 2 раза в сутки в течение 14 сут отмечена концентрация в плазме 172 нг/мл.
Пиковый равновесный плазменный уровень достигает 480 нг/мл через 270 сут. После приема по 100 мг 2 раза в сутки концентрации в крови колебались от менее 200 до 300 нг/мл (оптимальный терапевтический диапазон) до 14-го дня. После перорального приема 50 мг 2 раза в сутки максимальный насыщающий уровень алмитрина в плазме, равный 150—200 нг/мл, достигался за 2—3 ч. Токсикокинетика лекарства у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких и у здоровых людей примерно одинакова.
С белками, главным образом альбумином, связывается около 99 % введенного алмитрина. Объем его распределения относительно высок (14 л/кг).
- Метаболизация. Алмитрин подвергается окислению в печени до нескольких гидроксилированных метаболитов.
- Выведение. После метаболизации алмитрина в печени его метаболиты быстро выводятся с желчью. Период полувыведения составляет 40—60 ч. Постоянная скорость выведения сохраняется в течение 11 — 15 сут. Примерно 10 % дозы обнаруживается в моче. Плазменный клиренс относительно низок.
е) Механизм действия. Алмитрина бисмезилат непосредственно действует на периферические хеморецепторы, стимулируя вентиляцию и улучшая напряжение газов артериальной крови. По-видимому, он эффективно повышает Рао2 у пациентов с хроническим гипоксемическим бронхитом и эмфиземой.
Алмитрин корректирует вентиляционно-перфузионные несоответствия, присутствующие при остром респираторном дистресс-синдроме, уменьшая степень шунтирования крови в легких. Этот эффект скоротечный, прекращающийся одновременно с отменой лекарства. Алмитрин приводит к снижению на 60 % растяжимости правой легочной артерии.
Herve и соавт. предлагают следующую рабочую гипотезу. Алмитрин снижает растяжимость артериальных стенок и повышает сопротивление легочных сосудов, что ведет к перераспределению кровотока в легких. Это индуцирует вовлечение в газообмен дополнительных сосудов и в результате улучшает газовый состав артериальной крови. Если судить по изоферментам, участвующим в окислении декстрометорфана и дебризохина, предрасположенность к алмитриновой невропатии не связана со слабо метаболизирующим лекарство фенотипом.
ж) Клиническая картина отравления алмитрином. Дозы свыше 100 мг/сут сочетались с тошнотой, дискомфортом в брюшной области, головной болью и приливом крови к лицу. Сенсорная невропатия может развиться после 2—12 мес применения алмитрина. Она наблюдалась у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием дыхательных путей. Надежный критерий диагностики алмитриновой невропатии — снижение массы тела, которое заметнее выражено у тучных пациентов.
з) Лабораторные данные отравления алмитрином:
- Аналитические методы. Используется чувствительный метод жидкостной хроматографии высокого давления с пределом выявления 5 нг/мл для алмитрина и 10—25 мг/мл для его метаболитов.
- Уровни в крови. Повышение плазменного уровня (более 30 нг/мл) коррелирует с частотой появления симптомов (периферической парестезии), однако мониторинг этого уровня не позволяет предупредить неврологические расстройства. Корреляции между газовым составом артериальной крови и плазменной концентрацией алмитрина не обнаружено.