а) Аналитические методы диагностики отравления бета-2-адреномиметиками:
- Фенотерол. Плазменные концентрации фенотерола можно определять методом жидкостной хроматографии высокого давления с мониторингом в ультрафиолетовой области при длинах волн 275 или 295 нм.
- Формотерол. Разработаны методы газовой хроматографии — масс-спектрометрии и радиоиммунологического анализа с пределами чувствительности 5 и 0,1 мкг/мл соответственно.
- Сальбутамол. Сальбутамол можно определять с помощью газовой хроматографии — масс-спектрометрии. У более современного метода, сочетающего иммуноаффинную хроматографию с жидкостной хроматографией высокого разрешения, предел чувствительности для плазменной концентрации этого вещества составляет 0,79 нг/мл.
- Тербуталин. Тербуталин определяют в сыворотке и плазме с помощью тонкослойной флуорометрии, жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (предел чувствительности менее 0,5 нг/мл плазмы) и газовой хроматографии — масс-спектрометрии.
б) Уровни в крови бета-2-адреномиметиков. С повышением концентрации в плазме сальбутамола, тербуталина, ритодрина и римитерола, похоже, коррелируют улучшение легочной функции, плазменный уровень цАМФ, усиление тремора скелетных мышц и увеличение частоты сердечных сокращений. Максимальный фармакологический эффект достигается несколько позже пиковой плазменной концентрации.
Для одного и того же ее уровня наблюдается широкий, зависящий от индивидуальных особенностей организма разброс выраженности бронхолитической реакции, тремора и изменений частоты сердечных сокращений. Такая же изменчивость отмечена у скорости развития толерантности при хроническом применении лекарств.
- Сальбутамол (альбутерол). Через 6 ч после перорального приема пролонгированных форм аминофиллина и сальбутамола одним взрослым мужчиной концентрация последнего вещества в его плазме составила около 160 нг/мл, а теофиллина — почти 80 мкг/мл. После неоднократных эпилептических припадков он скончался.
У 5 пациентов с передозировкой сальбутамола максимальная плазменная концентрация лекарства через 1,5—8 ч после перорального приема составила 50—76 нг/мл. У всех отмечена синусовая тахикардия, у четырех — тремор, у четырех — мидриаз и у трех — гипокалиемия. У больной астмой в возрасте 14 лет, принявшей перорально 40 мг альбутерола, его уровень в крови составил 91 нг/ 100 мл (терапевтический диапазон 5,3—6,8 нг/100 мл).
После развития усиленного сердцебиения, тремора и гипокалиемии она получила пропранолол и выздоровела. Высокие плазменные концентрации сальбутамола, по-видимому, переносятся без серьезных сердечных аритмий и летальных исходов.
- Тербуталин. Сывороточная концентрация тербуталина, необходимая для расслабления бронхиальной мускулатуры, составляет приблизительно 2 нг/мл. Выраженность бронхолитического эффекта коррелирует с плазменным уровнем лекарства (если оценивать ее по объему форсированного выдоха) и цАМФ.
Обычная терапевтическая концентрация тербуталина колеблется от 2 до 6 нг/мл. После перорального применения 45 мг этого средства у девочки в возрасте 3 лет развились тремор, тахикардия, тошнота и рвота; плазменная концентрация тербуталина через 3 ч после приема составила 33,9 нг/мл. У трех взрослых с передозировкой тербуталина его максимальные уровни в плазме через 1,5—5 ч после перорального приема соответствовали 41—88 нг/мл.
У всех трех отмечена синусовая тахикардия, а у двух появился тремор. Самоубийца в возрасте 22 лет принял внутрь 500 мг тербуталина с 10 г ацетаминофена; пиковая плазменная концентрация первого средства составила у него 200 нг/мл и сопровождалась характерными симптомами отравления бета-2-агонистами; через 36 ч уровень в крови опустился до терапевтического.
в) Аномалии бета-2-адреномиметиков:
- Гипокалиемия. Гипокалиемия, наблюдаемая при передозировке бета-2-агонистов, вероятно, объясняется перераспределением калия из плазмы и внеклеточной жидкости в клетки вследствие повышения внутриклеточной концентрации цАМФ и активацией Na+/К+-АТФазы. Фенотерол, по-видимому, снижает плазменный уровень калия в два с лишним раза сильнее, чем сальбутамол. Гипокалиемия, вызванная применением бета-2-агонистов, приводила к сердечным аритмиям.
- Гипергликемия. Возможно, гипергликемия обусловлена гликолитическим действием бета-2-агонистов на печеночные запасы гликогена.
- Электрокардиографические изменения. Передозировка агонистов бета-2-рецепторов чревата удлинением интервала Q—Tc, фибрилляцией предсердий, их ранней экстрасистолой, блокадой правой ножки пучка Гиса и неспецифическими изменениями участка ST—Т. Чаще всего наблюдается синусовая тахикардия, возможно, возникающая рефлекторно в ответ на расширение периферических сосудов.
Желудочковые тахикардии иногда провоцируются тербуталиновым аэрозолем у пациентов с уже присутствующей ишемической болезнью сердца. Остановка сердца отмечена после ингаляции, эквивалентной 675 дозам фенотерола.
г) Вспомогательные исследования при отравлении бета-2-адреномиметиками. После передозировки бета-2-агониста (тербуталина) отмечен один случай острого некроза скелетных мышц с развившимися затем острой почечной недостаточностью, лактат-ацидозом, гипергликемией, гипокалиемией и лейкемоидной реакцией.
Тербуталин индуцирует поступление фосфора в скелетные мышцы, что чревато гипофосфатемией.
Анализ мочи выявляет кетонурию, протеинурию, протеинурию и гематурию, а анализ крови показывает лейкоцитоз, метаболический ацидоз с большим дефицитом анионов и гипоксемию. Уровни в крови креатинкиназы и лактат-дегидрогеназы бывают повышенными. Реакция о-толуидинового зонда может говорить о миоглобинурии, однако множество эритроцитов в моче иногда не позволяет провести этот тест.