На основании того, что развитие гингивита идентично развитию ГЗТ и прогрессирующий хронический пародонтит — это по большому счету поражение В-клеток, возникла концепция, что гингивит и, следовательно, стабильное поражение пародонта опосредованы Th1-клетками, в то время как пародонтит опосредован клетками Th2 (Seymour et al., 1993). С учетом этой концепции предполагается, что сильная врожденная иммунная реакция приводит к синтезу большого количества IL-12 как ПЯН, так и макрофагами, что, в свою очередь, приводит к Th1-ответу, клеточно-опосредованному иммунитету, защитным антителам и устойчивому поражению пародонта.
В противоположность этому, слабая врожденная иммунная реакция с поликлональной активацией В-клеток приводит к Th2-ответу, непротективным антителам и прогрессирующему поражению пародонта. Эта гипотеза, выдвинутая более 20 лет назад, привлекла много внимания и поддержана множеством исследований, показывающих при пародонтите либо сниженную реакцию Th1, либо увеличенную реакцию Th2. В противоположность этому, ряд исследований (в основном на экспериментальных животных) свидетельствовал об увеличении Th1-ответа при пародонтите, тогда как другие выдвигали на первый план роль Th0-клеток. Тем не менее в настоящее время в целом достигнуто общее мнение, что пародонтит у человека опосредован балансом Th1- и Th2-клеток со сдвигом к профилю Th2 (Berglundh & Donati, 2005; Kinane & Bartold, 2007).
а) Супрессия клеточно-опосредованного иммунитета. Первое исследование, которое сообщало о возможной супрессии клеточно-опосредованного иммунитета у субъектов с выраженным пародонтитом, было проведено Ivanyi и Lehner (1970). Впоследствии ряд исследований показал, что патогенные бактерии пародонта, включая Р. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, Т. denticola, Capnocytophaga ochracea и F. nucleatum (Shenker et al., 1982; Shenker & Slots, 1989; Shenker & Datar, 1995), могут подавлять функцию лимфоцитов in vitro. Кроме того, Т-клетки, выделенные из участков поражения при пародонтите, не только имеют пониженную способность реагировать в аутологичной смешанной реакции лимфоцитов, но и не в состоянии вырабатывать IL-2. Это дает основания полагать, что супрессия клеточно-опосредованных реакций при пародонтите также происходит in vivo (Seymour et al., 1985).
To что аутологичная смешанная реакция лимфоцитов возвращается к норме после лечения (Evans et al., 1989), также подтверждает концепцию, что подавляющее действие бактерий зубного налета на клеточно-опосредованный иммунитет (т.е. Th1-реагирование) может иметь фундаментальное значение в переходе от установившегося поражения к выраженному.
Рисунок 1. Участие разных типов иммунных клеток в поражении при пародонтите.
б) Т-клетки и гомеостаз. Т-клетки участвуют почти во всех иммунорегуляторных взаимодействиях, как в естественных условиях, так и в пробирке, и для иммунного гомеостаза необходим тонкий баланс между эффекторными и регуляторными подклассами. Th1-клетки не только опосредуют ГЗТ, но также увеличивают способность макрофагов убивать внутриклеточные и внеклеточные патогены (Romagnani, 1992). Кроме того, существуют доказательства того, что Т-клетки участвуют в рекрутинге и активации ПЯН в месте инфекции (Campbell, 1990). Предполагается, что в установившемся поражении активация ПЯН может иметь решающее значение в поддержании контроля над инфекцией. Действительно, сильный врожденный иммунный ответ в тканях десны и синтез IL-12 могут иметь решающее значение в создании Th1-ответа.
В тканях десны были также найдены природные клетки-киллеры (NK) (Wynne et al., 1986), которые играют существенную роль в создании Thl-ответа. Производство IFNy усиливает фагоцитарную активность как ПЯН, так и макрофагов, а следовательно, сдерживает инфекцию.
В противоположность этому, В-клеточный характер прогрессирующего поражения при пародонтите предполагает либо увеличение производства Th2-цитокинов, либо снижение синтеза Th1-цитокинов, другими словами, происходит сдвиг баланса в сторону Th2.
в) Профили цитокинов. Исследования последнего десятилетия подтвердили гипотезу о том, что Th1-клетки ассоциируются с установившимся поражением, a Th2-клетки — с прогрессированием заболевания [см. обзор Gemmell et al. (2007)]. Тем не менее другие исследования сообщили о преобладании клеток Th1-типа или снижении реакции Th2 в пораженных тканях (Ebersole & Taubman, 1994; Salvi et al., 1998; Takeichi et al., 2000). Совсем недавно было высказано предположение об участии в болезни пародонта и Th1-, и Th2-клеток [см. обзор Gemmell et al. (2007)]. Тем не менее, несмотря на то что при пародонтите в тканях могут быть найдены паттерны цитокинов, соответствующих обоим подклассам (Yamamoto et al., 1997), как было отмечено выше, в настоящее время пришли к согласию (Berglundh & Donati, 2005; Kinane & Bartold, 2007), что пародонтит ассоциируется со сдвигом в сторону Th2-ответа.
Косвенные доказательства этой концепции можно увидеть в том, что протеазы цистеина (гингипейн) Р. gingivalis гидролизуют IL-12, тем самым снижая IL-12-индуцируемое производство IFNy клетками CD4 и, таким образом, способствуют сдвигу к Th2-ответу и последующему прогрессированию заболевания (Yun et al., 2001). Кроме того, клетки периферической крови больных пародонтитом вырабатывают значительно меньше IL-12 (Fokkema et al., 2002), а в тканях десны отмечается увеличенное число IgG4-позитивных В-клеток в сравнении с IgG2-позитивными клетками при росте воспаления. Это указывает на влияние IL-4 и Th2-ответа и соответствует уменьшению и IFNγ, и Thl-ответа в больших инфильтратах при пародонтите.
г) CD8 Т-клетки. Соотношение CD4:CD8 при гингивите составляет примерно 2:1 (Berglundh et al., 2002а; Zitzmann et al., 2005). Это согласуется с отношением в периферической крови, во вторичных лимфоидных органах, а также при развитии ГЗТ. В отличие от этого, в ранних исследованиях на клетках, извлеченных из пораженного пародонта (Cole et al., 1987; Stoufi et al., 1987), сообщалось о соотношении CD4:CD8 при пародонтите около 1:1. Несмотря на это очевидное увеличение числа CD8-позитивных Т-клеток, их функциональная активность в контексте пародонтита изучена мало. В то время как большинство CD4-клонов, вырабатываемых тканями пародонта, имеют Th2-фенотипы, продуцирующие высокие уровни IL-4 и низкие уровни IFNy, большинство CD8-клонов производят одинаковое количество IL-4 и IFNy, т.е. имеют фенотип ThO (Wassenaar et al., 1995).
Как и у клеток CD4, существуют два подкласса CD8-клонов. Основная функция одного — регулировать цитолитическую активность, создавая высокий уровень IFNy, но не IL-4 или IL-5. Это классические CD8-позитивные цитотоксические Т-клетки. Вторая функция этого подкласса заключается в подавлении В-клеток. Другая подгруппа клеток CD8, чья основная функция заключается в подавлении пролиферативного ответа цитотоксических CD8-клонов Т-клеток и супрессии клеточного иммунитета, производит высокие уровни IL-4 вместе с IL-5. Это классические CD8-положительные клетки-супрессоры. Вторичный эффект этих клеток заключается в помощи В-клеткам. Было показано, что CD8-клетки периферической крови у высоковосприимчивых пациентов с тяжелым пародонтитом производят много внутриклеточного IL-4.
Если у восприимчивых пациентов эти клетки появляются локально также в тканях пародонта, они могут участвовать в локальном ответе путем подавления IFNγ-продуцирующих клеток и способствовать гуморальному иммунному ответу (Wassenaar et al., 1995) и, таким образом, переходить к функции типа 2. Teng (2003), однако, считал не такой большой роль клеток CD8 при пародонтите, заключая, что этот подкласс непосредственно не участвует в разрушении тканей при прогрессировании заболевания. Несмотря на то что они не участвуют непосредственно в деструкции тканей, CD8-позитивные Т-клетки производят цитокины, которые играют определенную роль как во врожденном, так и адаптивном иммунном ответе, они также важны при лизисе инфицированных и поврежденных тканей и клеток. В целом, роль CD8-позитивных Т-клеток в патогенезе пародонтита в значительной степени недооценена. Тем не менее определение функций этого подкласса имеет первостепенное значение для полного понимания патогенеза заболеваний пародонта.
