Хлоргексидин в качестве ирриганта для дезинфекции корневых каналов зубов
а) История. Хлоргексидин был разработан в Великобритании и впервые поступил в продажу в виде антисептического крема. Он использовался в целях общей дезинфекции и лечения инфекционных заболеваний кожи, глаз и горла у людей и животных. Он использовался как ирригант и медикаментозное средство в эндодонтии на протяжении более чем десятилетия.
б) Молекулярная структура. Хлоргексидин — это высокоосновная молекула с pH между 5,5 и 7, принадлежащая к группе полибигуанидов и состоящая из двух симметричных 4-хлорфенильных колец и двух бисбигуанидных групп, соединенных центральным гексаметиленовым звеном. Соль хлоргексидина биглюконата легко растворима в воде и очень стабильна (рис. 1).
Рисунок 1. Схематическое изображение молекулы хлоргексидина
в) Механизм действия. Хлоргексидин, благодаря своим катионным зарядам, способен электростатически связываться с отрицательно заряженными поверхностями бактерий, повреждая наружные слои клеточной стенки и делая ее проницаемой. Хлоргексидин — это антимикробное средство широкого спектра, активное против грамположительных, грамотрицательных бактерий и дрожжевых грибов.
В зависимости от концентрации хлоргексидин может иметь как бактериостатическое, так и бактерицидное действие. При высоких концентрациях хлоргексидин действует как детергент и оказывает бактерицидное действие путем разрушения клеточной мембраны и вызывая преципитацию цитоплазмы. В низкой концентрации хлоргексидин бактериостатичен, вызывая просачивание веществ с низкой молекулярной массой (например, калия и фосфора) без необратимого повреждения клетки.
г) Сродство. Из-за катионной природы хлоргексидин может быть абсорбирован анионными субстратами, такими как слизистая оболочка полости рта и ткани зуба. Хлоргексидин легко адсорбируется на гидроксиапатит и зубы. Исследования показали, что поглощение хлоргексидина зубами обратимо. Эта обратимая реакция поглощения и высвобождения хлоргексидина приводит к существенной актимикробной активности и называется сродством. Этот эффект зависит от концентрации хлоргексидина.
При низкой концентрации от 0,005 до 0,01% на поверхности зуба адсорбируется только один постоянный слой хлоргексидина, но при больших концентрациях (>0,02%) на поверхности формируются множественные слои, обеспечивая депо хлоргексидина, который может быстро высвободиться, если окружающая концентрация хлоргексидина снизится. Антибактериальное сродство зависит от времени воздействия и концентрации хлоргексидина, хотя данные по этому вопросу противоречивы. Некоторые исследования показали, что 4% хлоргексидин имеет большее антимикробное сродство, чем 0,2% после 5-минутной аппликации.
Другие исследования установили, что хлоргексидин следует оставлять в канале больше, чем на 1 ч, чтобы он абсорбировался дентином. Коморовский (Komorowski) и соавт. предположили, что 5-минутная аппликация хлоргексидина не увеличивает сродство, поэтому дентин следует обрабатывать хлоргексидином в течение 7 дней. Тем не менее, когда Пакетт и Малхассиан (Paquette и Malkhassian) в своем исследовании in vivo временно заполняли каналы жидкостью или гелем на основе хлоргексидина на 1 нед, ни один из них не смог добиться полной дезинфекции. Таким образом, остаточную антимикробную эффективность хлоргексидина еще предстоит показать.
д) Цитотоксичность. Хлоргексидин обычно используют в концентрации от 0,12 до 2%. Лое (Loe) и соавт. показали, что в этих концентрациях хлоргексидин обладал низким уровнем как местной, так и системной токсичности для тканей. При использовании 2% хлоргексидина для поддесневой ирригации в тканях десны не было обнаружено явных признаков токсичности. Помимо этого, промывания хлоргексидина были предложены для улучшения заживления пародонтальных ран после хирургического вмешательства. Эти отчеты стали основой многих исследований, в которых выдвинуто предположение, что хлоргексидин будет так же переноситься ПА-тканями, как и тканями десны.
При сравнении хлоргексидина и NaOCl при подкожном введении морским свинкам и крысам развилась воспалительная реакция; тем не менее токсическая реакция от хлоргексидина была меньше, чем от NaOCl. Более того, при применении хлоргексидина в качестве раствора для промывания в зоне удаления третьих моляров в день операции и спустя несколько дней было выявлено уменьшение частоты возникновения альвеолита. Аллергические и анафилактические реакции на хлоргексидин были описаны только в нескольких статьях. Важно учитывать, что пациенты с аллергией на NaOCl могут также иметь аллергию и на хлоргексидин.
С другой стороны, были обнаружены и противоречивые результаты. Некоторые исследования показали, что хлоргексидин цитотоксичен по отношению к некоторым линиям культивированных фибробластов кожи человека. Сообщается, что хлоргексидин имеет более высокий профиль цитотоксичности, чем повидон-йод при исследовании на остеобластах альвеолярной кости человека. Также хлоргексидин мог вызывать сильные токсические реакции при введении в заднюю лапу мышей.
Наконец, при смешивании хлоргексидина с NaOCl образуется парахлоранилин (ПХА). Уровень токсичности хлоргексидина в ПА-тканях при применении его в корневых каналах, особенно с другими ирригантами, требует дальнейшего изучения.
е) Хлоргексидин как эндодонтический ирригант. Хлоргексидин был подробно изучен в качестве эндодонтического ирриганта и внутриканального вложения как в условиях in vivo, так и в условиях in vitro.
Антибактериальная эффективность хлоргексидина как ирриганта зависит от его концентрации. Было показано, что in vitro 2% хлоргексидин имеет большую антибактериальную эффективность, чем 0,12% хлоргексидин. При сравнении его эффективности с NaOCl были получены противоречивые результаты. NaOCl имеет очевидное преимущество перед хлоргексидином, заключающееся в способности растворять органический субстрат; поэтому даже несмотря на то что исследования в условиях in vitro показали некоторые преимущества использования хлоргексидина, наличие органики и тканей зуба делает применение NaOCl более предпочтительным.
Антибактериальная эффективность хлоргексидина в инфицированных корневых каналах была изучена в нескольких исследованиях в условиях in vivo. Исследователи доложили, что 2,5% NaOCl был значительно более эффективен, чем 0,2% хлоргексидин, при промывании инфицированных каналов каждым из растворов в течение 30 мин.
В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании была изучена эффективность 2% хлоргексидина по сравнению с изотоническим раствором натрия хлорида при помощи культурального метода. Изначально во всех зубах были проведены инструментальная обработка и ирригация 1% NaOCl. Затем в качестве окончательного промывания был использован 2% раствор хлоргексидина или изотонический раствор натрия хлорида. Авторы отмечают дальнейшее уменьшение доли положительных результатов культурального исследования в группе хлоргексидина. Их результаты показывают лучшую дезинфекцию корневых каналов при использовании хлоргексидина в качестве окончательного ирриганта по сравнению с изотоническим раствором натрия хлорида.
Была проведена проверка антибактериальной эффективности 2% геля хлоргексидина по сравнению с 2,5% NaOCl в зубах с апикальным периодонтитом, при этом бактериальная нагрузка оценивалась при помощи количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (КПЦР-РВ) и КОЕ. Уменьшение содержания бактерий в группе NaOCl согласно КПЦР-РВ было значимо большим, чем в группе хлоргексидина. Основываясь на культуральном методе, бактериальный рост был обнаружен в 50% случаев в группе хлоргексидина по сравнению с 25% в группе NaOCl. С другой стороны, другое исследование, основанное на данном культуральном методе, не выявило значительной разницы в антибактериальной эффективности 2,5% NaOCl и 0,12% хлоргексидина при использовании их для ирригации инфицированных каналов.
В систематическом обзоре Hr (Ng) и соавт. показали, что воздержание от использования 2% хлоргексидина в качестве дополнения к NaOCl было связано с более полным ПА-заживлением. В отличие от NaOCl, хлоргексидин не имеет способности к растворению тканей. Поэтому NaOCl все еще считается основным раствором для ирригации в эндодонтии.
ж) Хлоргексидин в качестве внутриканального лекарственного средства. В качестве внутриканального лекарственного средства хлоргексидин был объектом множества исследований в условиях in vitro. В этой роли данный препарат имеет как минимум хорошую или даже лучшую антимикробную эффективность, чем Са(ОН)2, и оказался очень эффективным для удаления биопленки E.faecalis.
При анализе исследований in vivo были обнаружены некоторые неоднозначные результаты. С одной стороны, хлоргексидин ингибирует экспериментально вызванную воспалительную НРК при внесении на 4 нед. В инфицированных корневых каналах было продемонстрировано, что при внесении на 1 нед он уменьшает количество бактерий так же эффективно, как и Са(ОН)2. Благодаря своему сродству хлоргексидин способен предотвращать микробную колонизацию на стенках канала в течение продолжительного времени. Было показано, что его эффект зависел от концентрации хлоргексидина, а не от его формы нанесения, которая может быть в виде жидкости или геля.
Результаты, полученные в условиях in vivo, могут быть различными; одной из причин этого может быть то, что исследователи разработали экспериментальную модель, в которой использовались частицы дентинного порошка для изучения возможной инактивации некоторых антибактериальных препаратов при их контакте с дентином. Они показали, что дентинный порошок оказал ингибирующее действие на все исследованные препараты. Эффект зависел от концентрации средства и длительности контакта. Эффект Са(ОН)2 был полностью сведен на нет присутствием дентинного порошка. Эффект 0,055 хлоргексидин (СНХ) и 1% NaOCl был снижен, однако полностью не исчез в присутствии дентина. При использовании растворов хлоргексидина и КЙ в максимальных концентрациях ингибирования отмечено не было.
В исследовании in vivo была проведена оценка антибактериальной эффективности трех разных внутриканальных средств: камфорного парамонохлорофенола, Са(ОН)2 и 0,12% раствора хлоргексидина при внесении их на 1 нед в однокорневые зубы пациентов с апикальным периодонтитом. Доли, которые составляли культуры с положительным ростом, незначительно отличались среди изучаемых препаратов, но в зубах, обработанных раствором хлоргексидина (0,12%), они были немного меньше, чем в обработанных камфорным парамонохлорофенолом или Са(ОН)2.
Другое исследование in vivo оценивало антибактериальную эффективность 2% раствора хлоргексидина в качестве внутриканального средства в зубах с апикальным периодонтитом. Авторы пришли к выводу, что умеренное увеличение численности бактерий в течение периода обработки от 7 до 14 дней было схожим с результатами, полученными и описанными Peters и соавт. для Са(ОН)2. С другой стороны, альтернативное исследование не продемонстрировало значительных различий между группами. Внутриканальное применение Са(ОН)2, 2% геля хлоргексидина или смеси Са(ОН)2/хлоргексидин на 7 дней не уменьшило концентрацию ниже того уровня, который был достигнут при хемомеханической обработке с применением 1% NaOCl. Другая работа показала, что финальное промывание ирригантом MTAD (смесью изомера тетрациклина, лимонной кислоты и детергента) и нанесение геля 2% хлоргексидина не уменьшили численность бактерий ниже того уровня, который был достигнут при хемомеханической обработке с применением 1% NaOCl.
з) Хлоргексидин, смешанный с гидроксидом кальция. Чтобы усилить свойства хлоргексидина и Са(ОН)2, в некоторых исследованиях in vivo и in vitro было проанализировано их сочетание. Высокое значение pH Са(ОН)2 не изменилось под влиянием хлоргексидина. Тем не менее результаты не были однозначными. Некоторые исследования сообщали об усилении антибактериального действия при комбинации препаратов, в то время как другие исследования имели противоположные результаты.
При исследованиях на животных сочетание хлоргексидина и Са(ОН)2 продемонстрировало хорошие антимикробные свойства. При исследовании in vivo на пациентах с апикальным периодонтитом результаты показали похожую антибактериальную эффективность каждого средства в отдельности или в сочетании. В другом клиническом исследовании, где 0,12% хлоргексидин использовали в процессе очистки и формирования, а в качестве внутриканального вложения оставляли смесь Са(ОН)2/0,12% хлоргексидина на 7 дней, было обнаружено, что использование 0,12% хлоргексидина в качестве ирриганта значительно уменьшило количество внутриканальных микроорганизмов, но не смогло полностью очистить каналы. Таким образом, польза от сочетанного применения Са(ОН)2 с хлоргексидином остается сомнительной.
и) Хлоргексидин и коронковое проникновение бактерий. Несколько исследований были посвящены анализу свойств антибактериального сродства и бактериального проникновения. Было показано, что внесение внутриканальных медикаментов отсрочивает бактериальное проникновение из-за физического барьера наряду с антибактериальным действием медикамента. Gomes и соавт. в лабораторном исследовании изучали время, требуемое для повторного обсеменения системы корневых каналов зубов с восстановленной коронковой частью, обработанных Са(ОН)2, гелем 2% хлоргексидина или их сочетанием, и пришли к выводу, что при наличии внутриканального вложения наблюдалось замедление микробной инвазии. В целом из-за свойства сродства хлоргексидин, используемый как внутриканальный медикамент/ирригант, может отсрочивать коронковое повторное заражение системы корневых каналов, однако для подтверждения этих результатов требуется больше исследований в условиях in vivo.
к) Взаимодействие между хлоргексидином, NaOCl и этилендиаминтетрауксусной кислотой. При контакте хлоргексидина и NaOCl происходит изменение цвета и выпадение осадка (рис. 2, А и Б). Реакция зависит от концентрации NaOCl. Чем выше концентация NaOCl, тем больше осадка выпадает в присутствии 2% хлоргексидина. Более того, были высказаны опасения, что изменение цвета может иметь клиническое значение из-за окрашивания, а образующийся осадок может стать препятствием силеру при пломбировании канала. Basrani и соавт. оценили химическую природу этого осадка и сообщили об образовании 4-хлороанилина (ПХА). Кроме того, исследование, включавшее времяпролетную вторичную ионную масс-спектрометрию, продемонстрировало проникновение ПХА в дентинные трубочки.
Рисунок 2. Красный осадок, образующийся после смешения NaOCl и хлоргексидина. А. При смешивании 2% хлоргексидина с NaOCl в различных концентрациях цвет и осадок меняются. Чем выше концентрация NaOCl, тем больше осадка образуется. Б. Детали взаимодействия между 2% хлоргексидином и 5% NaOCl.
Было доказано, что ПХА токсичен для человека при краткосрочном контакте, что проявляется цианозом, который является проявлением образования метгемоглобина. Сочетание NaOCl и хлоргексидина вызывает изменение цвета и образование возможно токсичного нерастворимого осадка, который может препятствовать герметичному прикреплению к стенкам канала при обтурации. В качестве альтернативы канал можно высушить при помощи бумажных штифтов перед окончательным промыванием хлоргексидином.
Сочетание хлоргексидина и ЭДТА вызывает образование белого осадка, поэтому группа исследователей провели работу, чтобы установить, насколько осадок влияет на химическую деградацию хлоргексидина. Осадок был получен и повторно растворен в известном количестве разбавленной трифторуксусной кислоты. На основании результатов было обнаружено, что хлоргексидин скорее образует соль с ЭДТА, чем подвергается химической реакции.
л) Хлоргексидин и приклеивание к дентину. Исследователи оценили влияние хлоргексидина на стабильность приклеивания полимера к дентину ex vivo. Они пришли к заключению, что в пропитанном смолой дентине может возникать автодеградация коллагеновых матриц, однако это можно предотвратить путем применения синтетического ингибитора протеаз, например, хлоргексидина. Из-за своего широкого спектра ингибирования матричных металлопротеиназ хлоргексидин может значительно увеличить стабильность склеивания полимерных смол и дентина.
м) Аллергические реакции на хлоргексидин. Аллергические реакции на хлоргексидин редки. Кроме того, отсутствуют данные о реакциях, возникших после ирригации корневого канала хлоргексидином. Некоторые исследования показали, что частота сенсибилизации составила примерно 2%. Однако есть сведения о таких аллергических реакциях, как анафилаксия, контактный дерматит и крапивница, возникших после прямого контакта с тканями слизистой оболочки или открытыми ранами.
н) Декальцифицирующие вещества. Под дебрисом (остатками) понимают дентинные опилки или оставшиеся ткани витальной или некротизированной пульпы, прикрепленные к стенке корневого канала. В 2003 г. ААЕ охарактеризовала «смазанный слой» как поверхностную пленку из дебриса, сохранившуюся на дентине или другой поверхности после инструментальной обработки ротационными инструментами или эндодонтическими файлами; он состоит из частиц дентина, остатков витальных или некротизированных тканей пульпы, бактериальных компонентов и остатков ирригантов. Несмотря на то что он рассматривался в качестве препятствия для проникновения ирригантов в дентинные канальцы (рис. 3), по-прежнему существует противоречие относительно влияния смазанного слоя на результат эндодонтического лечения.
Рисунок 3. Проникновение ирригантов в дентинные трубочки после обработки каналов с разной подготовкой дентина. Левая колонка: ирригация водопроводной водой, а затем синим красителем. Правая колонка: удаление смазанного слоя 17% ЭДТА, вводимого в большом объеме и через иглу 30-го калибра, а затем ирригация синим красителем. Обратите внимание на сравнительное распространение красителя в апикальных срезах, в то время как в двух коронковых срезах краситель проникал в дентин глубже.
Некоторые исследователи делают акцент на важности удаления смазанного слоя, чтобы обеспечить доступ для проникновения ирригантов, лекарственных средств и силеров в дентинные канальцы и усиления дезинфекции. С другой стороны, другие исследователи фокусировались на сохранении смазанного слоя в качестве защиты от бактериальной инвазии, апикального и коронкового микроподтекания, проникновения бактерий в канальцы и адаптации материалов в корневом канале. Большинство выводов о смазанном слое основано на исследованиях, проведенных в условиях in vitro. В клиническом исследовании, проведенном Ng и соавт. было обнаружено, что применение ЭДТА статистически значимо увеличивало вероятность успеха в случаях повторного лечения вдвое.
