Роль холецистокинина в развитии и лечении ожирения, сахарного диабета 2 типа - по руководству США
Холецистокинин (ХЦК) — гормон, производный ЖКТ, вырабатываемый энтероэндокринными 1-клетками в ответ на поступление питательных веществ. ХЦК связывает специфические рецепторы, связанные с G-белком, а именно рецепторы ХЦК1, высвобождаемые в слизистой оболочке кишечника и афферентными волокнами блуждающего нерва, которые при активации вызывают сокращение стенки желчного пузыря, выработку панкреатического сока, снижение моторики кишечника, насыщение и контроль за энергетическим обменом (Камммингс и Овердьюн, 2007) (см. табл. ниже; рис. ниже).
Пищевая стимуляция основных гормонов — производных кишечника, участвующих в регуляции обмена. Питательные вещества активируют G-белок-сопряженные рецепторы на внутренней стороне энтероэндокринных К-, I- и L-клеток для стимуляции секреции глюкагоноподобного пептида, ксенина, холецистокинина, глюкагоноподобного пептида 1, оксинтомодулина и пептида YY. Представлены и основные биологические эффекты каждого гормона. Ксенин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид 1, оксинтомодулин и пептид YY также могут обладать важными центрально-опосредованными физиологическими механизмами регуляции метаболизма, которые здесь не представлены
Однако ХЦК также связывает рецепторы ХЦК2, которые содержатся в слизистой оболочке желудка и ЦНС. Учитывая заметные эффекты насыщения и регуляции энергии, вызванные активацией рецепторов ХЦК1, уже давно предлагалось терапевтическое применение ХЦК при ожирении и СД 2-го типа.
Впервые гипотеза была выдвинута в исследовании Гиббсом с соавторами в 1973 г., где парентеральное введение биологически активного ХЦК у грызунов показало снижение потребления корма в дозозависимой манере. Схожие эффекты подавления аппетита были позднее подтверждены у свиней и людей. Было показано, что ХЦК также стимулирует секрецию инсулина у грызунов и людей.
Кроме того, факты указывают на то, что ХЦК играет важную роль в подавлении апоптоза β-клеток и сохраняет количество β-клеток, такой эффект тесно связан с эффектами ГПП-1, сохраняющими β-клетки. Биологическое действие ХЦК схоже с инкретином, это дает надежду, что ХЦК можно использовать в качестве препарата для лечения ожирения и СД. Однако, как и многие другие регуляторные пептидные гормоны, ХЦК быстро расщепляется и инактивируется посредством циркулирующих ферментов, из которых наиболее значимым является аминопептидаза А.
Как показано в предварительных исследованиях, структурные изменения в N-конце ХЦК или деривация с ковалентно прикрепленным PEG или молекулами жирных кислот могут предотвратить ферментное разложение или усилить терапевтический потенциал ХЦК.
Сравнительно недавно модификация самой малой биоактивной формы ХЦК, а именно ХЦК-8, посредством добавления дипептида pGlu-Gln к N-концу привела к образованию пептидного аналога со значительно улучшенными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями и явной терапевтической эффективностью при ожирении и СД в доклинических исследованиях.
В механистических исследованиях показано, что (pGlu-Gln)-СКК-8 модулирует пути гипоталамического NPY и меланокортина для индуцирования значимых подавляющих аппетит эффектов. Интересно, что так же был охарактеризован новейший гибридный пептид (pGlu-Gln)-CCK-8/GLP-l, обладающий инсулинотропным, снижающим уровень глюкозы и вызывающим насыщение действием.
Эти положительные эффекты, похоже, связаны с установленными аддитивными и/или синергетическими преимуществами комбинированных рецепторов ГПП-1 и ХЦК, передающих сигналы при ожирении и СД. Несмотря на эти положительные наблюдения, исследования по установлению трансляционной пользы терапии на основе пептидов, связанной с применением ХЦК у людей, все еще отсутствуют. Это является ключевой областью для будущих исследований лекарственных препаратов на основе ХЦК с доклиническими данными, предлагающими вероятно положительные результаты.
