Роль оксинтомодулина (ОКМ) в развитии и лечении ожирения, сахарного диабета 2 типа - по руководству США
Оксинтомодулин (ОКМ) — пептид, состоящий из 37 аминокислот, секретируемый ГПП-1 из энтероэндокринных L-клеток в ответ на поступление пищи. Это прогормонконвертаза-3-производный посттрансляционный продукт гена проглюкагона, схожий с ГПП-1.
Интересно, что последовательность аминокислот ОКМ совпадает с последовательностью глюкагона с октапептидным расширением в С-конце. В настоящее время не обнаружено специфических рецепторов ОКМ, а биологические эффекты относятся к взаимодействиям с рецепторами ГПП-1 и глюкагона.
Таким образом, согласно исследованиям у грызунов, активация рецепторов глюкагона посредством ОКМ повышает расход энергии, что приводит к снижению жировой массы и лучшему метаболическому контролю. Хотя СД 2-го типа характеризуется гиперглюкагонемией, а антагонизм глюкагона предлагается в качестве возможной перспективы терапевтического лечения в этом отношении, центрально-опосредованные механизмы глюкагона могут фактически способствовать лучшему метаболическому контролю посредством модуляции энергетического баланса.
Кроме того, одновременная активация рецепторов ГПП-1 посредством ОКМ для индуцирования хорошо характеризуемых инсулинотропных и снижающих массу тела эффектов добавляет к этим преимуществам действия, направленные против развития ожирения и СД. В связи с этим исследования на грызунах и клинические исследования ОКМ показали ключевые преимущества, такие как снижение потребления пищи и эвакуации содержимого желудка, а также повышение расхода энергии при общем снижении массы тела (см. табл. ниже; рис. ниже).
Пищевая стимуляция основных гормонов — производных кишечника, участвующих в регуляции обмена. Питательные вещества активируют G-белок-сопряженные рецепторы на внутренней стороне энтероэндокринных К-, I- и L-клеток для стимуляции секреции глюкагоноподобного пептида, ксенина, холецистокинина, глюкагоноподобного пептида 1, оксинтомодулина и пептида YY. Представлены и основные биологические эффекты каждого гормона. Ксенин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид 1, оксинтомодулин и пептид YY также могут обладать важными центрально-опосредованными физиологическими механизмами регуляции метаболизма, которые здесь не представлены
Поэтому ОКМ, подобно инкретину, представляет собой хорошую перспективу для развития новейших классов препаратов против ожирения и СД. Однако нативный ОКМ также имеет короткий период полувыведения ввиду быстрого ферментного разложения посредством дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), что делает ОКМ биологически неактивным.
Для разработки стабильных пролонгированных производных ОКМ использовали структурные модификации. Некоторые достойные внимания примеры включают D-Ser2OXM[mPEG-PAL] и D-Ser2OXM(K-y-glu-Pal), для получения которых применены N-концевые модификации для предотвращения действия ДПП-4, а также деривация жирных кислот и/или добавление остатков PEG для пролонгирования фармакодинамического профиля.
Кроме того, недавнее исследование детализировало метаболические преимущества сбалансированного совместного агонизма рецепторов ГПП-1 и глюкагона у хомяков, которые получали корм с высоким содержанием холестерина. Неудивительно, что крупнейшие фармацевтические компании исследуют варианты развития новейших двойственных пептидов, действующих на рецепторы ГПП-1 и глюкагона, для лечения ожирения и СД.
Хотя уже имеются некоторые детали в этом отношении, например агонисты двойных рецепторов ГПП-1/глюкагона, которые в настоящее время разрабатываются компаниями «Транзишен Терапевтике Инк.», «Мерк», «АстраЗенека», ОПКО «Байолоджикс», «Санофи», «Зиланд Фарма» и «Берингер Ингельхайм», данные о структуре пептида и фазах разработки несколько размыты.
Кроме того, G530L/NN9030 («НовоНордиск», Багсверд, Дания) был разработан в качестве аналога глюкагона, устойчивого к действию ферментов, который применяется в комбинации с прологированным агонистом ГПП-1, лираглутидом, также принадлежащим компании «НовоНордиск». Интересно, что исследование мышей с дефицитом инсулина, страдающих СД 1-го типа, выявило возможную неожиданную терапевтическую роль ОКМ при СД 1-го типа, связанную с увеличением содержания β-клеток.
Одной из ключевых сложностей в развитии производных ОКМ в клиническом применении является определение наиболее подходящего баланса активации рецепторов ГПП-1 и глюкагона для усиления положительных метаболических эффектов в дополнение к снижению нежелательных эффектов.
Тем не менее уже были охарактеризованы и показаны новейшие гибридные молекулы, включающие структуры ОКМ наряду с структурами ГИП, которые проявляют снижающие вес и антидиабетические свойства посредством положительной модуляции рецепторов глюкагона, ГПП-1 и ГИП.
Интересно, что гибрид ГИП-ОКМ также показал повышение прочности и качества костной ткани у животных моделей при изучении СД 2-го типа. Таким образом, предполагается, что существует четкое обоснование для разработки лекарственных препаратов на основе ОКМ для лечения ожирения и СД 2-го типа.
