Роль глюкозозависимого инсулинотропного полипетида (ГИП) в развитии и лечении ожирения, сахарного диабета 2 типа - по руководству США
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) был первым открытым инкретином, хотя изначально предполагалось, что он ингибирует секрецию соляной кислоты, откуда и произошло его название желудочный ингибирующий полипептид.
В настоящее время ГИП рассматривается в качестве значимого инсулинотропого агента, а также как парный с ГПП-1 инкретином (см. рис. ниже). ГИП оказывает инсулин-высвобождающее действие путем активации специфических к ГИП рецепторов на поверхности β-клеток, которые стимулируют аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимые калиевые каналы и Са2+-зависимые пути, что приводит к экзоцитозу инсулина.
Пищевая стимуляция основных гормонов — производных кишечника, участвующих в регуляции обмена. Питательные вещества активируют G-белок-сопряженные рецепторы на внутренней стороне энтероэндокринных К-, I- и L-клеток для стимуляции секреции глюкагоноподобного пептида, ксенина, холецистокинина, глюкагоноподобного пептида 1, оксинтомодулина и пептида YY. Представлены и основные биологические эффекты каждого гормона. Ксенин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид 1, оксинтомодулин и пептид YY также могут обладать важными центрально-опосредованными физиологическими механизмами регуляции метаболизма, которые здесь не представлены
ГИП также выступает в качестве значимого антиапоптозного фактора β-клеток, способствуя их росту и положительно влияя на биосинтез инсулина (см. табл. ниже; рис. выше). Учитывая благоприятный биологический профиль действия, можно сказать, что имеется существенный интерес к разработке соединений на основе ГИП в качестве противодиабетических средств. Тем не менее схожий с ГПП-1 ГИП — великолепный субстрат для убиквитарного фермента дипептидилпептидазы-4, что означает невозможность использования нативных гормонов в терапевтических целях ввиду выраженных ограничений фармакокинетического профиля.
Но, как в случае с ГПП-1, было разработано множество структурально модифицированных, устойчивых к действию ферментов и пролонгированных аналогов ГИП. Между тем второй главный барьер для использования ГИП в качестве противодиабетического препарата связан с заметным снижением инсулинотропной активности ГИП, наблюдаемой у пациентов, страдающих СД 2-го типа.
В настоящее время иммунологическая толерантность к ГИП при СД 2-го типа объяснялась главным образом снижением количества рецепторов ГИП и/или их десенсибилизацией на фоне стойкой гипергликемии. Таким образом, было сделано предположение, что снижение действия ГИП является патофизиологическим следствием СД 2-го типа, а не специфическим фактором, способствующим развитию заболевания.
Доклинические и клинические исследования показывают, что терапия инсулином, флоризином, сульфонилмочевиной, а также более новым ингибитором натрийглюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2) положительно воздействует на гипергликемию и может восстановить эффективность ГИП при СД2. Стоит отметить, что снижение массы тела, как было показано недавно, также частично восстанавливает активность ГИП в пределах подкожной жировой клетчатки брюшной полости у пациентов с ожирением, в связи с чем будет интересно установить, распространяется ли этот эффект также на действие ГИП в β-клетках поджелудочной железы.
Кроме того, в исследованиях было показано, что пептидный гормон, секретируемый совместно с ГИП из подмножества К-клеток, а именно ксенин (см. рис. выше), может усиливать биологическое действие ГИП. В соответствии с этим для ГИП и ксенина была продемонстрирована локальная выработка в пределах островковых клеток, что предполагает возможные положительные межостровковые взаимодействия. Выглядит ободряющим тот факт, что в последнее время была дана характеристика множеству стабильных пролонгированных соединений ксенина, и все они усиливали действие ГИП.
Кроме того, недавно был изготовлен ферментно стабильный гибридный пептид ГИП/ксенина, который объединяет биологически активные участки ГИП и ксенина в одну молекулу, а также обнаружено восстановление чувствительности ГИП и улучшение функций β-клеток в результате продолжительного применения у мышей с СД. Аналогичным образом недавно было показано положительное воздействие новейшего двойного гибрида агонистов рецепторов ГИП/ГПП-1 в отношении гликемического контроля и снижения массы тела у пациентов, страдающих СД 2-го типа. Таким образом, пока еще не реализованы терапевтические возможности различных ГИП-связанных молекул в лечении ожирения и СД 2-го типа.
Другие потенциальные возможности ГИП в лечении ожирения и СД 2-го типа связаны с его действием за пределами поджелудочной железы. Более того, рецепторы ГИП обнаружены на адипоцитах, где, как известно, ГИП повышает активность липопротеиновой липазы, поглощение глюкозы для синтеза жирных кислот, а также усиление инсулин-индуцированного включения жирных кислот в адипоциты и ингибирование липолиза. Кроме того, по клиническим находками установлено, что жир — мощный стимулятор секреции ГИП и что уровни ГИП повышаются при ожирении.
Таким образом, ингибирование передачи сигналов рецепторов ГИП может выступать в качестве подхода к лечению ожирения у людей и связанного с ним СД, который, в частности, вызван современным рационом питания с высоким содержанием жира. Эта точка зрения находит еще больше подтверждений благодаря знаниям о том, что генетическое нокаутирование рецепторов передачи сигналов ГИП либо химическая абляция К-клеток, выделяющих ГИП, защищают грызунов от развития ожирения. Все перечисленное выше объясняет, почему различные методы антагонизма рецепторов ГИП прошли доклинические испытания в исследованиях ожирения и СД.
Что касается рецепторов ГИП, имеющих пептидную основу, то повышенное внимание среди них получил (Pro3)GIP. Было показано, что (Pro3)GIP является антагонистом биологической активности ГИП у животных и родственных по клеточной линии грызунов. Пролонгированное применение (РгоЗ) GIP у различных животных моделей ожирения и СД 2-го типа непрерывно улучшало метаболический статус, который был связан со снижением отложения жировой ткани, положительным действием на инсулинорезистентность и заметными улучшениями в толерантности к глюкозе.
Повсеместно сообщалось о благоприятных эффектах (Pro3)GIP при ожирении и СД. Однако перевод эффектов (Pro3)GIP в использование в клинической практике может быть замедлен ввиду недавних сведений о видоспецифичных действиях этой молекулы. Таким образом, (Pro3)GIP фактически может выполнять функции частичного активатора ГИП рецепторов у людей, в очень высоких концентрациях вызывает небольшую активность агонистов в клетках легких китайских хомячков, трансфицированных с ГИП-рецептором человека. Такие эффекты не наблюдаются у антагонистов ГИП второго поколения, о которых сообщалось недавно, включая (Pro3)ГИП(3-30)Сех-К40[Раl] и ГИП(6-30)Сех-К40[Раl].
Таким образом, усечение N-конца более коротких биоактивных форм ГИП, а именно ГИП(1-30), также привело к появлению антагонистов рецепторов ГИП. Более того, недавно ГИП(3-30) был охарактеризован в качестве мощного конкурентного антагониста рецептора ГИП у людей. Будет ли профиль биологического действия ГИП(3-30) использоваться у людей для повторения явных метаболических преимуществ (Pro3) ГИП у грызунов с ожирением и СД, еще предстоит выяснить.
Более того, активная иммунизация против ГИП, как известно, улучшает контроль глюкозы в крови и метаболический статус у мышей с вызванными ожирением формами СД. В дополнение отметим, что применение моноклональных антител, направленных против С-конца ГИП, ослабило развитие у мышей ожирения, вызванного потреблением корма с высоким содержанием жира. Аналогичным образом, были разработаны моноклональные антитела против рецепторов ГИП, которые могут быть потенциально полезными терапевтическими инструментами.
Был также охарактеризован специфический непептидный антагонист рецептора ГИП с низкой молекулярной массой, SKL-14959. В пилотном исследовании показано, что это соединение может значительно снизить массу тела у мышей, потреблявших корм с высоким содержанием жира. Очевидно, что безопасность, эффективность и потенциал нарушенного иммунного ответа все еще должны быть установлены для этих альтернативных методов устранения рецепторов ГИП, передающих сигналы у людей.
Однако общая концепция подкрепляется мнением, что быстрое излечение СД у субъектов с ожирением после проведения хирургического шунтирования желудка по Ру частично связано с хирургическим обходом ГИП-секретирующих К-клеток и последующим снижением концентрации циркулирующего ГИП.
