Вклад энтероинсулярной оси в развитие ожирения и сахарного диабета 2 типа - по руководству США
Общая заболеваемость СД растет в геометрической прогрессии: по оценкам, в 2014 г. по всему миру подтверждено 422 млн случаев заболевания по сравнению со 108 млн в 1980 г. [Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2016]. Неудивительно, что финансовая нагрузка для всех стран становится значимой, а расходы на здравоохранение, связанные с СД, по прогнозам, вырастут с нынешних 265 млрд фунтов в год до 345 млрд фунтов к 2030 г. (ВОЗ, 2016).
Существует две основные формы СД: СД 1-го типа и СД 2-го типа со значительным преобладанием случаев СД 2-го типа. Несмотря на различные факторы внешней среды и генетические факторы, участвующие в развитии СД 2-го типа, наиболее распространенной причиной считается переедание и малоподвижный образ жизни. Таким образом, одним из основных факторов, способствующих развитию СД 2-го типа, является сопутствующее ожирение.
Действительно, начальный план лечения для большинства больных с впервые выявленным СД 2-го типа включает основные рекомендации по питанию, чтобы сбалансировать соотношение углеводов, жиров, белков, пищевых волокон, витаминов и минералов в дневном рационе для поддержания здорового образа жизни и снижения массы тела. К сожалению, во многих случаях изменения диеты и образа жизни недостаточно для успешного ведения пациентов с СД 2-го типа и требуется назначение лекарственных препаратов.
Хотя в настоящее время существует огромный арсенал клинически одобренных препаратов для лечения СД 2-го типа, сохраняется острая необходимость развития новейших, более эффективных препаратов для поддержания надлежащего контроля заболевания и связанных с ним осложнений.
В этом отношении было показано, что пищеварительные гормоны в перспективе обладают терапевтическим потенциалом лечения СД 2-го типа и ожирения. Эти пептидные гормоны высвобождаются специализированными клетками в кишечнике в ответ на поступление питательных веществ и включают ГПП-1, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), ОКМ, ХЦК и PYY (рис. ниже).
Пищевая стимуляция основных гормонов — производных кишечника, участвующих в регуляции обмена. Питательные вещества активируют G-белок-сопряженные рецепторы на внутренней стороне энтероэндокринных К-, I- и L-клеток для стимуляции секреции глюкагоноподобного пептида, ксенина, холецистокинина, глюкагоноподобного пептида 1, оксинтомодулина и пептида YY. Представлены и основные биологические эффекты каждого гормона. Ксенин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид 1, оксинтомодулин и пептид YY также могут обладать важными центрально-опосредованными физиологическими механизмами регуляции метаболизма, которые здесь не представлены
Идея, что гормоны кишечника обладают потенциалом в лечении СД, впервые была представлена Ангером и Эйзентраутом в 1969 г. Таким образом, эта работа выявила, что потребление питательных веществ стимулирует секрецию сигнальных гормонов в кишечнике для управления высвобождением инсулина островками Лангерганса поджелудочной железы (см. рис. выше), в настоящее время эта система называется энтероинсулярной осью.
Только в 1979 году Крейтцфельдт описал две фундаментальные биологические характеристики, которыми должен обладать инсулинотропный гормон, производный от энтероинсулярной оси, обычно называемый инкретиновым гормоном. Во-первых, секреция гормонов из кишечника должна индуцироваться потреблением питательных веществ (см. рис. выше). Во-вторых, на физиологическом уровне пищеварительный гормон должен стимулировать секрецию инсулина в глюкозозависимом порядке.
Хотя предлагаются различные кандидаты на роль инкретина, только ГПП-1 и ГИП соответствуют критериям, первоначально изложенным Креутцфельдтом для истинного инкретина. В связи с этим основополагающим фактором патогенеза СД 2-го типа считается нарушение в энтероинсулярной оси. Известно, что у пациентов, страдающих СД 2-го типа, выявляется сниженная секреция ГПП-1 и нарушение функций ГПП-1, связанное с синтезом инсулина, в частности ГИП.
Тем не менее существуют другие энтероэндокринные гормоны, такие как ОКМ, ХЦК и PYY, которые также высвобождаются в ответ на потребление питательных веществ и могут оказывать положительный эффект как в монотерапии, так и в комбинации, в лечении ожирения и СД (табл. ниже; см. рис. выше). К примеру, известно, что ХЦК, ОКМ и PYY активируют анорексигенные пути в головном мозге, которые положительно влияют на чувство насыщения и баланс энергии, в то же время оказывая положительное действие на секрецию инсулина в поджелудочной железе (см. рис. выше).
Таким образом, как и следовало ожидать, было проведено множество исследований с целью получения характеристики индуцированной питательными веществами секреции этих пищеварительных гормонов с возможностью терапевтического применения. Хотя работа была чрезвычайно информативной, ГПП-1, ГИП, ОКМ, ХЦК и PYY показали крайне короткие биологические периоды полувыведения, что может препятствовать потенциальному использованию секреции пищеварительных гормонов в терапии ожирения и СД. В этом отношении введение стабильных пролонгированных форм пептидов может быть более перспективным.
Поэтому настоящая глава будет посвящена основным преимуществам стабилизированных форм ГПП-1, ГИП, ОКМ, ХЦК и PYY.
