Роль глюкагоноподобного пептита 1 (ГПП-1) в развитии и лечении ожирения, сахарного диабета 2 типа - по руководству США
ГПП-1 синтезируется путем посттрансляционного процессинга под действием прогормонконвертаз 1/3 из проглюкагона. Биологически активные изоформы ГПП-1, названные ГПП-1(7-36)-амидом и ГПП-1(7-37), вырабатываются L-клетками кишечника в ответ на прием пищи.
Тем не менее определяемые уровни секреции ГПП-1 также выявлялись в ЦНС и островках поджелудочной железы. Биологические эффекты ГПП-1 опосредованы взаимодействием со специфическим клеточным трансмембранным рецептором, связанным с G-белком, названным соответственно рецептором ГПП-1 (см. табл. ниже). Основное биологическое действие ГПП-1, также известного как гормон инкретин, заключается в стимуляции глюкозозависимого высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы в ответ на потребление питательных веществ (см. табл. ниже; рис. ниже).
Пищевая стимуляция основных гормонов — производных кишечника, участвующих в регуляции обмена. Питательные вещества активируют G-белок-сопряженные рецепторы на внутренней стороне энтероэндокринных К-, I- и L-клеток для стимуляции секреции глюкагоноподобного пептида, ксенина, холецистокинина, глюкагоноподобного пептида 1, оксинтомодулина и пептида YY. Представлены и основные биологические эффекты каждого гормона. Ксенин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид 1, оксинтомодулин и пептид YY также могут обладать важными центрально-опосредованными физиологическими механизмами регуляции метаболизма, которые здесь не представлены
Таким образом, активация рецепторов ГПП-1 в β-клетках поджелудочной железы индуцирует нисходящие клеточные сигнальные пути, зависимые от циклического аденозинмонофосфата (АМФ) и запускающие классические механизмы секреции инсулина и последующие эффекты, связанные с понижением уровня глюкозы. Кроме того, ГПП-1 также способствует образованию островковых клеток и пролиферации р-клеток поджелудочной железы, поскольку ингибирует апоптоз β-клеток и высвобождение глюкагона из α-клеток (см. рис. выше).
Стоит отметить имеющиеся доказательства, что локально синтезированный ГПП-1 может способствовать положительному воздействию на островки, особенно в условиях стресса β-клеток. Помимо экспрессии в поджелудочной железе рецептор ГПП-1 расположен во многих других тканях, включая сердце, кровеносные сосуды, нейроны, печень, клетки скелетных мышц и ЦНС, и это лишь некоторые из них. Важно отметить, что ГПП-1, как полагают, вызывает и чувство насыщения путем взаимодействия с гипоталамическими рецепторами ГПП-1.
Учитывая вышеуказанные биологические действия, которые могут быть полезны в лечении ожирения и СД 2-го типа, в настоящее время для клинического применения в Великобритании применяют агонисты ГПП-1 длительного действия, устойчивые к действию ферментов (табл. выше).
Доступны шесть клинически одобренных агонистов ГПП-1 для лечения СД 2-го типа (см. табл. выше) и один — для лечения ожирения с режимом дозирования, варьирующим в диапазоне от 2 раз в сутки до 1 раза в неделю. Первым одобренным препаратом в этом классе был эксенатид — синтетический пептид на основе структуры вещества, первоначально обнаруженного в секрете слюнных желез ящерицы-ядозуба. Хотя эксенатид обладает почти 50% идентичностью последовательности с человеческим ГПП-1, он представляет собой мощный пролонгированный агонист рецепторов ГПП-1 у людей.
Все препараты класса агонистов ГПП-1 обладают преимущественно схожими положительными эффектами в лечении СД 2-го типа, однако отмечались небольшие различия в эффективности, в частности переносимости. Это наводит на мысль о возможном разделении пациентов при подборе препаратов на основе ГПП-1.
Кроме того, прилагаются непрерывные усилия для разработки более сильных и пролонгированных аналогов ГПП-1, которые смогут обеспечить перспективные фармакокинетические и фармакодинамические преимущества. Стоит отметить, что в настоящее время проводятся клинические испытания препарата НМ11260С — молекулы, производной эксенатида, ковалентно связанной с негликозилированным Fc-участком фрагмента антитела посредством короткого полиэтиленгликолевого линкера (рис. ниже).
Структуры селективного агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, в настоящее время на доклинических/клинических разработках демонстрирующие различный подход к продлению биологического периода полувыведения. А — НМ11260С (также известный как лангленатид) — модифицированный аналог эксенатида, связанный с негликозилированным участком Fc-антитела посредством короткоцепочечного полиэтиленгликолевого линкера. Б — РВ1О23 содержит рекомбинантный глюкагоноподобный пептид 1, который генетически связан с эластинподобным полипептидом. В — в основе семаглутида лежит структура лираглутида с замещением аминокислот (Gly8 на Aib8 и Lys34 на Arg34), так же как и с конъюгацией с жирной кислотой С-18 посредством глутамилового линкера. Г — NB1001-генетически связанные молекулы эксенатида с полимерподобным белком Xten. Д — пентасахарид глюкагоноподобного пептида 1 с замещением аминокислот (Gly8 на Aib8), соединенных с сульфатным пентасахаридом на Lys47 посредством [γ-малеимидобутирил]-[3-тиопропанол]-[1-аминоэтил-(2-(2-(2-этокси)этокси)этилового линкера] (GMB-TP-TEG)
РВ1023 — рекомбинантный аналог ГПП-1, генетически соединенный с эластинподобным белком посредством повторной пентапептидной последовательности VPGXG (см. рис. выше). Семаглутид обладает 94% гомологичной последовательностью с человеческим ГПП-1, хотя имеет мутации аминокислот на участке 8 (α-аминоизобутировая кислота на аланин) и 34 (аргинин на лизин) с последующим ацилированием С-18 на Lys26 посредством двух компонентов 8-амино-3,6-диоксаоктановой кислоты (ADO) молекулы линкера (см. рис. выше). NB-1001 (Xten-GLP-1) — новейший агонист ГПП-1, ковалентно связанный с гидрофильным биоразлагаемым полимером белка, Xten (см. рис. выше).
Кроме того, пентапетид ГПП-1-антитромбин разработан посредством конъюгации стабилизированной формы ГПП-1 со связанным с антитромбином III пентасахаридом, показан его перспективный доклинический потенциал в лечении СД 2-го типа (см. рис. выше).
Несмотря на повышенный интерес, все новейшие производные ГПП-1, схожие с современными клинически доступными препаратами этого класса, являются пептидными по своей природе и, таким образом, предназначены для парентерального введения. В связи с этим особый интерес представляет возможное развитие форм семаглутида для приема внутрь, что может кардинально изменить картину этой конкретной области терапии. Предполагается, что прилагаемые усилия в производстве новых соединений ГПП-1 в конечном итоге позволят врачам выбирать наиболее подходящий ГПП-1 в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.
Важно отметить, что высказываемые ранее опасения в отношении длительного использования агонистов ГПП-1, связанные с развитием панкреатита, онкологических заболеваний щитовидной железы и образованием нейроэндокринных опухолей, в настоящее время полностью развеяны.
