Роль пептида YY (PYY) в развитии и лечении ожирения, сахарного диабета 2 типа - по руководству США
Пептид YY (PYY) получил название из-за характерных остатков Tyr (Y), обнаруженных в N- и С-концах пептида. Это пептидный гормон, состоящий из 36 аминокислот, совместно секретированный с ГПП-1 и ОКМ из L-клеток кишечника.
Кроме того, высвобождение PYY также обусловлено нейроэндокринными рефлексами, посредством которых поступление питательных веществ в верхние отделы кишечника приводит к нейронной стимуляции L-клеток в дистальном отделе. Схожая с ГИП, ГПП-1 и ХЦК экспрессия и секреция PYY наблюдалась и в островковых клетках поджелудочной железы.
В кровеносном русле присутствует две биологически активные формы PYY: нативный PYY(l-36) и метаболит ДПП-4 PYY(3-36), из которых PYY(3-36) является преобладающей формой. PYY вызывает биологические эффекты посредством взаимодействия с классом Y-рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptor — GPR), которые также активируются посредством тесной связи с лигандами NPY и панкреатического полипептида.
PYY(l-36) действует как лиганд рецепторов Y1, Y2 и Y5; однако деление дипептидилпептидазы-4 конца дипептида Tyr1-Pro2 для получения PYY(3-36) приводит к образованию рецепторспецифического лиганда Y2.
PYY преимущественно включает ингибирование моторики верхнего отдела ЖКТ, секрецию жидкости и электролитов слизистой оболочкой, так же как транзит содержимого ободочной кишки, которые в совокупности усиливают чувство насыщения и модулируют энергетический баланс (см. табл. ниже; рис. ниже). Кроме того, считается, что PYY регулирует потребление энергии центрально посредством активации Y2-рецептора и индукции механизма «подвздошного тормоза», приводя к снижению моторики кишечника.
Пищевая стимуляция основных гормонов — производных кишечника, участвующих в регуляции обмена. Питательные вещества активируют G-белок-сопряженные рецепторы на внутренней стороне энтероэндокринных К-, I- и L-клеток для стимуляции секреции глюкагоноподобного пептида, ксенина, холецистокинина, глюкагоноподобного пептида 1, оксинтомодулина и пептида YY. Представлены и основные биологические эффекты каждого гормона. Ксенин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид 1, оксинтомодулин и пептид YY также могут обладать важными центрально-опосредованными физиологическими механизмами регуляции метаболизма, которые здесь не представлены
Примечательно, что в недавних исследованиях среди волонтеров, страдающих ожирением, применяли совместное введение ГПП-1, ОКМ и PYY, которое показало выраженные эффекты подавления аппетита, подчеркивая потенциальные терапевтические эффекты одновременной активацией множества рецепторов регуляторных гормонов. В дополнение к этому выявлена важная роль PYY в выживаемости и функционировании β-клеток поджелудочной железы, которая рассматривается в качестве зависимого эффекта Yl-рецептора (см. табл. выше; рис. выше).
Однако в настоящее время в отношении терапии PYY при ожирении и СД модуляция эффектов PYY(3-36) на рецепторах Y2 получила наибольшее внимание.
В связи с этим в исследованиях у грызунов и людей было обнаружено, что периферическое введение PYY(3-36) вызывает заметное снижение потребления пищи и усиливает расход энергии. С целью обхода необходимости парентерального введения пептидных препаратов и, таким образом, получения возможности улучшить соблюдение режима были проведены небольшие клинические исследования интраназального применения PYY(3-36), а также исследования по пероральному пути введения у грызунов.
Хотя эти способы введения имели относительный успех в отношении доставки препарата, были отмечены нежелательные явления после введения PYY(3-36) у людей, включая тошноту, отечность и дискомфорт в абдоминальной области, которые в конечном итоге могли помешать терапевтической реализации PYY(3-36).
Как упоминалось ранее, была показана активация рецептора Y1 с целью предотвращения апоптоза β-клеток [155] при явной терапевтической пользе при СД. Тем не менее идея терапии, основанной на специфичности PYY к рецептору Y1 для восстановления β-клеток при СД в дальнейшем подкрепляется знаниями о том, что ремиссия СД 2-го типа после некоторых видов бариатрической хирургии связана с усилением секреции PYY и сопутствующим восстановлением выживаемости островков поджелудочной железы.
Таким образом, в то время как препараты, специфические к Y2-рецептору, которые имитируют действие PYY(3-36), до сих пор не достигли клинического успеха в лечении ожирения и СД, соединение PYY, специфичное к рецепторам Y1, может иметь реальные перспективы в качестве новейшего противодиабетического лекарственного средства.
а) Резюме. Учитывая комплексную природу ожирения и СД 2-го типа, которая включает множество этиологических факторов, можно утверждать, что ведение этих заболеваний требует разностороннего подхода. Во всех случаях нефармакологические методы изменения образа жизни и питания для поддержания сниженной массы тела также имеют первостепенное значение в ведении ожирения и связанного с ним СД 2-го типа.
Однако в большинстве случаев СД 2-го типа не удается достичь соответствующего длительного гликемического контроля, что приводит к необходимости применять противодиабетические лекарственные препараты. Очевидно, что регуляторные пептиды, производные кишечника, являются привлекательными кандидатами для применения в терапии, поскольку вызывают физиологические реакции значительной степени регулируемым и специфичным для рецептора образом.
Приоритетная цель в разработке лекарственных средств, имеющих пептидную основу, сосредоточена на усилении эффективности и стойкости биологического действия нативных пептидов, что выражается в кардинальном улучшении терапевтической эффективности. Например, в успешном введении агонистов ГПП-1 в клиническое применение при лечении СД 2-го типа и одобрении их применения при ведении пациентов с ожирением.
Схожие перспективы в отношении клинического использования молекул, основанных на ГИП, ОКМ, ХЦК и PYY, также могут быть определены с учетом заметной пользы этих пептидов при лечении ожирения и СД. Кроме того, развитие новейших терапевтических соединений, в которых биологическое действие множества регуляторных пищеварительных гормонов может быть скомбинировано в одно соединение (к примеру, это гибридная молекула, включающая преимущественно инсулинотропный пептид с гормоном, который оказывает сильное анорексигенное действие), представляется логичным и достижимым подходом.
Более того, благодаря недавним достижениям в химической инженерии пептидов и медицинской химии были успешно синтезированы и охарактеризованы триагонистические пептиды с заметными преимуществами в метаболизме и снижении массы тела. Очевидно, что наше понимание физиологии и терапевтической значимости гормонов, производных кишечника, быстро развивается, что ожидаемо может привести к развитию новых более эффективных препаратов для лечения ожирения и СД.
