P.S. РФ: разногласий с национальными клиническими рекомендациями нет «Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению», Научное общество нефрологов России. 2020, с. 43.
Хроническая болезнь почек (ХБП) определяется наличием поражения почек, тяжестью поражения функции почек (СКФ) (табл. 7 и 8). Терминальная стадия почечной недостаточности (тХПН) — термин в США; используемый для определения всех пациентов, которым проводится диализ / трансплантация почки, наблюдается у подгруппы пациентов с ХБП 5-й стадии.
Распространенность ХБП в педиатрии 18:1 млн детей. Прогноз для младенцев, детей/подростков с ХБП улучшился с 1970-х гг., в основном из-за улучшения лечения, применения методов диализа, трансплантации почки. Тем не менее, тХПН в детстве по-прежнему сопряжена со значительной заболеваемостью и 30-кратным увеличением смертности по сравнению со здоровыми сверстниками, при этом ССЗ, инфекционные заболевания — основные причины смерти.
а) Этиология. ХБП у детей может быть результатом врожденного, приобретенного, наследственного / метаболического заболевания почек; причины заболевания почек у детей подразделяются на негломерулярные / гломерулярные (табл. 9). Основная причина коррелируется с возрастом на время постановки диагноза.
У детей <5 лет ХБП чаще — результ врожденных аномалий почек, МВП (напр., почечной гипоплазии, дисплазии / обструктивной уропатии), часто диагностируется с помощью пренатального УЗИ. У детей >5 лет преобладают приобретенные / наследственные формы гломерулонефрита.
б) Патогенез. Помимо прогрессирующего поражения с текущими структурными / метаболическими генетическими заболеваниями, поражение почек может прогрессировать, несмотря на удаление исходного повреждения.
Гиперфильтрационное повреждение м.б. серьезным последним фактором деструкции клубочков, независимо от основной причины поражения почек. По мере потери нефронов, оставшиеся нефроны претерпевают структурную и функциональную гипертрофию, характеризующуюся усилением клубочкового кровотока, движущая сила клубочковой фильтрации в выживших нефронах увеличивается. Хотя эта компенсаторная гиперфильтрация временно сохраняет общую функцию почек, она может вызывать прогрессирующее повреждение выживших клубочков, возможно, за счет прямого воздействия повышенного гидростатического давления на целостность стенки капилляра и/или токсического эффекта увеличения трафика белков через стенку капилляра.
Со временем оставшиеся нефроны испытывают повышенную экскреторную нагрузку, приводя к порочному кругу увеличения клубочкового кровотока, гиперфильтрации.
Др. патологическая этиология хронического заболевания почек — протеинурия, АГ, гиперфосфатемия, гиперлипидемия. Протеинурия сама по себе может способствовать снижению функции почек. Белки, проходящие через стенку капилляров клубочков, могут оказывать прямое токсическое действие на кл. канальцев, повреждая моноциты, макрофаги, усиливая процессы гломерулярного склероза, тубулоинтерстициального фиброза.
Неконтролируемая АГ может усугубить прогрессирование заболевания, вызывая артериолосклероз, нефросклероз, увеличивая поражение, вызванное гиперфильтрацией. Гиперфосфатемия может ускорить прогрессирование заболевания, приводя к отложению фосфата кальция в почечном интерстиции, кровеносных сосудах. Гиперлипидемия, частое состояние у пациентов с ХБП, может отрицательно влиять на функцию клубочков из-за повреждения, опосредованного окислителями.
ХБП рассматривается как континуум заболевания с нарастанием биохимических и клинических проявлений по мере ухудшения функции почек. Независимо от этиологии прогрессирование тубулоинтерстициального фиброза — основная детерминанта прогрессирования ХБП.
в) Клинические проявления. В табл. 10 представлены патофизиологические проявления ХБП. Клиническая картина ХБП разнообразна и зависит от основной этиологии и стадии ХБП (рис. 1). Врожденные аномалии почек и мочевого тракта (CAKUT-синдром; англ. Congenital Anomalies Kidney and Urinary Tract) и некоторые генетические формы почечной недостаточности (напр., семейный нефронофтиз) демонстрируют задержку роста, рвоту, полиурию с сопутствующей полидипсией. ИМП м.б. обычным явлением у людей с урологическими аномалиями.
Рисунок 1. Симптомы и признаки хронической болезни почек
Гломерулярные формы ХБП часто проявляются отеком, гипертонией, гематурией, протеинурией; при тяжелых формах гломерулонефрита можно увидеть снижение питания. По мере прогрессирования почечной недостаточности у пациентов могут развиваться уремические симптомы (например, усиление утомляемости, летаргии, тошноты, рвоты, анорексии, плохой сон), отек, АГ, др. признаки гиперволемии, независимо от причины ХБП.
При медицинском обследовании при ХБП следует сосредоточить внимание на общем росте и развитии, с особым вниманием и/или оценкой АД, кожи (бледность), конечностей (отеки; костные аномалии в виде рахита, наблюдаемые при остеодистрофии почек).
г) Результаты лабораторных анализов. Лабораторные данные могут включать: повышение сывороточного АМК, креатинина в дополнение к гиперкалиемии, гипонатриемии (вторичной по отношению к почечной солевой недостаточности / перегрузке объемом), гипернатриемии (потере свободной воды), ацидозу, гипокальциемии, гиперфосфатемии, повышению уровня мочевой кислоты. У пациентов с тяжелой протеинурией м.б. гипоальбуминемия. Полный анализ крови может показать нормохромную нормоцитарную анемию. Часто наблюдается дислипидемия. У детей с гломерулонефритом в анализе мочи м.б. гематурия, протеинурия, тогда как у детей с врожденными поражениями (дисплазия почек) анализ мочи с низким удельным весом с минимальными др. изменениями.
Почечную функцию можно измерить и оценить по СКФ. Клиренс инулина — «золотой стандарт» для измерения СКФ, но он недоступен. Др. методы измерения СКФ в клинической практике — использование иогек-сола/различных радиоизотопов (99mTc-DTPA, 51Cr-EDTA, 125Iothalamate). Но оценка СКФ по эндогенным маркерам (например, креатинину и/или цитостатину С) — часто используемый метод для определения степени тяжести заболевания почек. Новое расчетное уравнение на основе креатинина для расчетной СКФ (мл/мин / 1,73 м2)=0,43 х рост (см) / креатинин сыворотки (мг/дл) было подтверждено в популяции детей с ХБП в возрасте 1-16 лет, у которых СКФ — 15-90 мл/мин/1,73 м2*.
P.S. * Bedside по Шварцу, 2009 г.
д) Лечение и наблюдение. Лечение ХБП — поддерживающее, с целью скрининга, лечения различных метаболических осложнений ХБП в надежде улучшить качество жизни, потенциально замедлить прогрессирование почечной дисфункции. Детей с ХБП нужно лечить в педиатрическом центре, способном оказывать многопрофильные услуги, включая медицинские, медсестринские, социальные услуги, питание, психологическую поддержку.
Наблюдение ХБП требует тщательного мониторинга исследований крови, мочи (включая количественное определение протеинурии с использованием определения соотношения белок/креатинин в разовой утренней / суточной моче), общей клинической симптоматики. Амбулаторный мониторинг АД в течение 24 ч — «золотой стандарт» оценки АД, рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью для диагностики и лечения АГ, особенно скрытой.
Скрытая АГ (определяемая как нормальное АД в кабинете врача, но аномальное при амбулаторном мониторинге АД) наблюдается у 35% пациентов-детей с ХБП до диализа и несет в себе 4-кратный повышенный риск гипертрофии ЛЖ.
1. Питание. Важен контроль за питанием диетологом, имеющим опыт работы с пациентами-детьми с заболеваниями почек. В соответствии с рекомендациями инициативы по качеству результатов лечения заболеваний почек Национального фонда почек (NKF KDOQI; англ. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) пациенты должны получать 100% расчетной потребности в энергии для возраста, индивидуально скорректированной с учетом уровня физической активности, ИМТ, скорости набора/потери веса.
Если перорального дополнительного питания с повышенным содержанием калорий/объема жидкости недостаточно, необходимо рассмотреть возможность череззондового кормления (через назогастральный/гастростомический зонд). Калории должны быть сбалансированы между углеводами, ненасыщенными жирами в физиол. диапазонах (в соответствии с рекомендуемой диетой), белком. Ограничение диетического белка не рекомендуется детям с ХБП из-за опасений по поводу неблагоприятного воздействия на рост и развитие; фактически, рекомендуемое потребление белка часто составляет 100% (или больше для тех, кто проходит диализ) от рекомендуемой диеты для идеальной МТ детей. Дети с ХБП 2-5 стадии должны получать 100% рекомендуемой диеты витаминов и микроэлементов. Водорастворимые витаминные добавки часто требуются пациентам, получающим диализ.
2. Минеральные и костные расстройства при хронической болезни почек. ХБП характеризуется системными нарушениями метаболизма кальция, фосфора, ПТГ, витамина D, которые могут приводить не только к заболеваниям костей (почечная остеодистрофия), но также к кальцификации сосудов и мягких тканей (рис. 2). Усилия были сосредоточены на роли гормона фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и его кофактора Klotho при ХБП — нарушении метаболизма костной ткани.
Рисунок 2. Патофизиология минеральной болезни костей при хронической болезни почек
Повышенный уровень FGF23 приводит к увеличению экскреции фосфатов с мочой и подавлению активности 1α-гидроксилазы, приводя к снижению значений 1,25OH2D, увеличению секреции ПТГ. Повышенный уровень FGF23 — первый признак изменения функции остеоцитов при ХБП у детей и взрослых, проявляется уже на 2-й стадии ХБП (СКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2) и возникает, несмотря на нормальные уровни кальция, фосфора, ПТГ, 1,25OH2D. При продолжающейся потере функции почек дальнейшее повышение уровня FGF23 приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза (низкий 1,25OH2D, с гипокальциемией, гиперфосфатемией, повышенными значениями ПТГ).
Почечная остеодистрофия характеризуется нарушениями метаболизма костной ткани (высокий / низкий), минерализации, объема кости. Болезнь костей с высоким обменом в-в / фиброзно-кистозный остеит — наиболее частое заболевание, наблюдаемое в терминальной стадии ХБП у детей с характерными лабораторными данными (гипокальциемия, гиперфосфатемия, повышенные значения ЩФ, ПТГ), рентгенографическими данными (резорбция поднадкостничной кости, расширение метафиза).
Клинические проявления — боль в костях, переломы от незначительной травмы, различные костные аномалии (рахитические изменения, варусные и вальгусные деформации длинных костей, смещение эпифизов головки бедренной кости).
Напротив, низкообменная болезнь костей (адинамическая остеодистрофия почек) связана с гиперсупрессией ПТГ, гиперкальциемией, низкой активностью ЩФ; что чаще наблюдается у детей на диализе, получающих лечение от вторичного гиперпаратиреоза. Нарушение минерализации костной ткани происходит либо при высоком метаболизме костной ткани (смешанное поражение), либо при низком / нормальном обмене костной ткани (остеомаляция). Что касается объема кости у большинства детей с ХБП, то объем кости при гистоморфометрии м.б. от нормального до большого, если они не подвергались длительному применению ГКС.
Сосудистая кальцификация при ХБП-нарушении метаболизма костной ткани происходит в сосудистой среде, в отличие от атеросклеротических бляшек, которые образуются во внутренней оболочке сосудов у пациентов без почечной недостаточности, но с традиционными факторами риска ССЗ (АГ, СД / ожирение, курение сигарет, дислипидемия). Сосудистый кальциноз при ХБП был связан с гиперкальциемией, гиперфосфатемией, повышенным содержанием кальция и фосфора (Са х РО4); тем не менее, исследования пациентов, взрослых и детей с легкой и умеренной ХБП отметили признаки кальцификации сосудов, несмотря на нормальные уровни кальция и фосфора в сыворотке. Причина кальцификации сосудов при ХБП до конца не изучена; предполагаемая патофизиологическая этиология — переход гладкомышечных кл. сосудов в остеобластоподобные кл. в ответ на триггер(-ы), которые в настоящее время неизвестны.
Лечение ХБП-нарушений метаболизма костной ткани основывается на клинической оценке кальция, фосфора, 25ОН витамина D, ПТГ. Цели лечения — нормализовать минеральный обмен с целью улучшения роста, уменьшения деформации и хрупкости костей, уменьшения кальцификации сосудов, др. мягких тканей. Обычно это достигается за счет снижения потребления фосфора, нормализации уровня 25ОН витамина D, использования активных стероловых агентов витамина D.
Пациенты с ХБП любого возраста должны соблюдать диету с низким содержанием фосфора с целью поддержания соответствующего возрасту уровня фосфора в сыворотке крови. Младенцы должны получать смесь с низким содержанием фосфора (Similac РМ 60/40). Фосфат-связывающие средства (вводимые во время еды) используются для усиления выведения фосфатов из ЖКТ и в настоящее время рекомендуются при появлении гиперфосфатемии для пациентов с ХБП.
Фосфат-связывающие ЛС нужно отрегулировать для поддержания нормального уровня кальция и фосфора в сыворотке крови и для предотвращения увеличения рекомендуемой общей суточной дозы кальция. Фосфат-связывающие в-ва м.б. на основе кальция (кальция карбонат, кальция ацетат) / не на основе кальция (севеламер, железа цитрат). Поскольку алюминий может абсорбироваться из ЖКТ, вызывать токсичность, следует избегать использования связующих средств на основе алюминия.
Коррекция недостаточности 25ОН витамина D может отсрочить начало вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП до диализа, что улучшает минерализацию костей. 25ОН витамин D обеспечивает субстрат для образования 1,25 OH2D, который напрямую подавляет выработку ПТГ на уровне паращитовидных желез. Созданные в США педиатрические рекомендации по лечению ХБП определяют сывороточное значение 25ОН витамина D как достаточное >30 нг/мл; эргокальциферол / холекальциферол обычно рекомендуются для лечения недостаточности 25 ОН витамина D.
Активные стерины витамина D назначаются, когда (1) уровень 1,25OH2D уменьшается ниже установленного целевого диапазона для конкретной стадии ХБП у ребенка, (2) уровень ПТГ повышается выше установленного целевого диапазона для стадии ХБП (после корректировки недостаточного уровня 25ОН витамина D) / (3) у пациентов с повышенным уровнем ПТГ и гипокальциемией. Стерины витамина D увеличивают абсорбцию кальция и фосфора из ЖКТ, эффективны для снижения значений ПТГ. Кальцитриол — наиболее известный и изученный активный стерол витамина D; новые ЛП (парикальцитол, дрксеркальциферрл) имеют меньшую реабсорбцию кальция и фосфора в кишечнике и используются у пациентов с ХБП, предрасположенных к гиперкальциемии. Идеальный уровень ПТГ, с которой можно начинать и контролировать активную терапию стеролами витамина D, обсуждается, особенно в преддиализе.
3. Управление жидкостями и электролитами. Младенцы и дети с дисплазией почек могут иметь полиурию со значительной потерей натрия с мочой и свободной воды. Этим детям полезно кормление в больших количествах с низкой калорийностью, добавками натрия. Детям с высоким АД/отеками — рекомендовано ограничение натрия, назначение диуретиков. Ограничение жидкости необходимо в тяжелых случаях нефротического синдрома/ухудшения почечной функции до степени, требующей диализа.
Гиперкалиемия может развиваться при серьезном ухудшении функции почек, у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, у которых наблюдается чрезмерное потребление калия с пищей, тяжелый ацидоз / гипоренинемический гипоальдостеронизм (связанный с разрушением юкстагломерулярного аппарата, секретирующего ренин). Гиперкалиемию можно лечить ограничением потребления калия с пищей, введением пероральных подщелачивающих ЛП и/или применением кайексалата. Цирконий натрия и патиромер — дополнительные пероральные средства, используемые для лечения гиперкалиемии у взрослых.
Метаболический ацидоз развивается из-за снижения выведения кислотных валентностей поврежденными почками. Для поддержания уровня бикарбоната сыворотки >22 мЭкв/л можно использовать таблетки бицитра (1 мЭкв цитрата/мл) / натрия гидрокарбоната («Натрия бикарбоната») (650 мг= 8 мЭкв основы).
4. Линейный рост. Низкий рост — серьезное последствие ХБП у детей. ХБП приводит к явному устойчивому к гормону роста состоянию с повышенным уровнем гормона роста, но пониженным уровнем инсулиноподобного фактора роста 1 и аномалиями белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста.
Детям с ХБП, у которых рост <-2SD, несмотря на оптимальную медицинскую поддержку (адекватное потребление калорий, эффективное лечение почечной остеодистрофии, анемии, метаболического ацидоза), м.б. показано лечение рекомбинантным гормоном роста человека, который вводится путем ежедневных п/к-инъекций и продолжается до тех пор, пока пациент не достигнет 50-го процентиля среднего роста родителей, не достигнет окончательного роста взрослого человека / не перенесет трансплантацию почки.
Длительное лечение рекомбинантным гормоном роста человека значительно улучшает конечный рост взрослого человека, вызывает устойчивый догоняющий рост; некоторые пациенты могут достигать нормального роста взрослого.
5. Анемия. Анемия у пациентов с ХБП — результат недостаточной выработки эритропоэтина поврежденными почками, проявляется когда функция почек падает <40 мл/мин/1,73 м2. Др. факторы, способствующие развитию анемии при ХБП — дефицит железа, фолиевой кислоты и/или витамина В12, снижение выживаемости эритроцитов вследствие уремии.
Анемия у детей с ХБП определяется, когда уровень Hb падает до <5% в зависимости от возраста и пола; в качестве альтернативы анемия м.б. определена, когда уровень Hb падает до 11 г/дл (в возрасте 0,5-5 лет), 11,5 г/дл (в возрасте 5-12 лет), 12 г/дл (у девочек в возрасте 12 лет, у мальчиков в возрасте 12-15 лет), 13 г/дл (у мальчиков в возрасте 15 лет). После постановки диагноза анемии рекомендуется исследовать дефицит железа и/или др. витаминов (напр., витамина В12, фолиевой кислоты). Добавки железа (пероральные/парентеральные) рекомендуются пациентам с насыщением трансферрина (TSAT) <20% и ферритином <100 нг/мл.
ЛС, стимулирующие эритропоэз, снизили потребность в переливании крови у пациентов с ХБП, особенно получающих гемодиализ. Эпоэтин бета («Эритропоэтин») и дарбэпоэтин альфа — часто назначаемые ЛС, стимулирующие эритропоэз. Всем пациентам, получающим терапию этими ЛС нужно вводить пероральные / парентеральные добавки железа. Пациентов, которые кажутся устойчивыми к ЛС, стимулирующим эритропоэз, необходимо обследовать на предмет дефицита железа, скрытой кровопотери, хронической инфекции / воспалительного состояния, дефицита витамина В12 / фолиевой кислоты / фиброза костного мозга, связанного с вторичным гиперпаратиреозом.
6. Гипертония и протеинурия. Гипертония при ХБП у детей м.б. вторичной по отношению к перегрузке объемом и/или чрезмерной выработке ренина из-за гломерулярной болезни. В различных обсервационных исследованиях детей с ХБП установлено, что гипертензия, протеинурия независимо связаны с более быстрым прогрессированием ХБП. Исследование ESCAPE продемонстрировало, что более постоянный контроль АД задерживает прогрессирование ХБП. В этом исследовании участники со средним 24-часовым АД <50-го процентиля для возраста и пола по амбулаторному мониторингу АД имели снижение риска на 35% достижения комбинированного результата (удвоение креатинина сыворотки, расчетной СКФ 10 мл/мин/1,73 м2 / потребность в диализе / трансплантации почки) по сравнению с рандомизированными по стандартному целевому АД (50-95% по амбулаторному мониторингу АД); этот эффект был более заметным у пациентов со значительной протеинурией.
Терапия гипертонии включает: диетические вмешательства, фармакологические ЛП. Ограничение потребления натрия (<2 г натрия/сут), изменение образа жизни, способствующее достижению здорового веса, что важно в достижении хорошего контроля АД. Необходимо начинать фармакологическую антигипертензивную терапию, когда систолическое / диастолическое АД >90% в зависимости от возраста, пола, роста.
После начала терапии рекомендуется титровать ЛС для достижения систолического и диастолического АД <50% в соответствии с возрастом, полом, ростом, особенно для пациентов с протеинурией. иАПФ (напр., эналаприл / лизиноприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II (напр., лозартан) — антигипертензивные ЛП выбора для всех детей с ХБП, независимо от уровня протеинурии почек, из-за их потенциальной способности замедления ХБП, их превосходства в контроле АД, как было отмечено в различных научных исследованиях. При использовании иАПФ / блокаторов рецепторов ангиотензина II важно внимательно следить за функцией почек, электролитным балансом, особенно у пациентов с тХБП. Тиазиды (гидрохлоротиазид, хлортиазид) / петлевые диуретики (фуросемид) могут помочь контролировать АГ, связанную с задержкой соли и жидкости. Тиазиды становятся неэффективными, когда расчетная СКФ пациента <30 мл/мин/1,73 м2.
Блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), β-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол), средства центрального действия (клонидин) м.б. назначены в качестве дополнительных ЛС у детей с ХБП, АД которых невозможно контролировать с помощью ограничения натрия в пище, иАПФ, диуретиков.
7. Вакцинация. Дети с ХБП должны получить все стандартные прививки в соответствии с графиком, используемым для здоровых детей, за исключением случаев живых вакцин (против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы). Эти вакцины должны быть отменены для тех, кто получает иммунодепрессанты (напр., реципиенты трансплантата почки, некоторые пациенты при гломерулонефрите). Важно сделать все возможное для введения живых вирусных вакцин перед трансплантацией почки. Все дети с ХБП должны ежегодно получать вакцину против гриппа. Данные ряда исследований показывают, что дети с ХБП могут неадекватно реагировать на иммунизацию.
8. Корректировка дозы лекарственного средства. У пациентов с ХБП может потребоваться корректировка дозы ЛП, выводимых почками, чтобы максимизировать их эффективность, минимизировать риск токсичности. Стратегии корректировки дозировки включают в себя удлинение интервала между дозами / уменьшение абсолютной дозы, либо и то, и др.
9. Прогрессирование болезни. Сроки прогрессирования ХБП от минимального повреждения почек до начала тХПН варьируются. Средняя потеря СКФ у детей, включенных в исследование ХБП у детей — 1,5 мл/мин/1,73 м2 в год (негломерулярная этиология ХБП) по сравнению с 4,3 мл/мин/1,73 м2 в год (гломерулярная этиология ХБП). Немодифицируемые факторы риска, связанные с более быстрым прогрессированием ХБП: пожилой возраст, гломерулярную этиологию почечной недостаточности, тяжесть ХБП, начало полового созревания. С точки зрения потенциальных модифицируемых факторов риска (помимо повышенного АД) стойкая протеинурия нефротического диапазона, анемия, дислипидемия, отказ от приема иАПФ / блокаторов рецепторов ангиотензина II были важными предикторами прогрессирования ХБП.
Помимо устранения и лечения факторов риска, как указано выше, быстрое лечение инфекционных осложнений, эпизодов обезвоживания может минимизировать дополнительную потерю паренхимы почек. Др. потенциально полезные рекомендации включают в себя отказ от табака, предотвращение ожирения, отказ от потенциально нефротоксичных ЛС (включая НПВС, наркотики, травяные и/или гомеопатические ЛС / добавки).
Видео расшифровка биохимического анализа крови в норме и при патологии
