Нефрогенный несахарный диабет — редкое врожденное или, чаще, приобретенное нарушение водного обмена, характеризующееся неспособностью концентрировать мочу даже в присутствии АДГ. Наиболее распространенный паттерн наследования при врожденном нефрогеннном несахарном диабете — это Х-сцепленное рецессивное нарушение, при этом у женщин заболевание протекает бессимптомно. Женщины из семей с Х-сцепленным несахарным диабетом редко имеют инактивированную вторую Х-хромосому, что приводит к псевдоминантному наследованию патологии.
Приблизительно 10% случаев врожденного заболевания наследуются как АуД- или АуР-заболевания, при этом мужчины и женщины заболевают одинаково часто. Клинический фенотип АуР-форм подобен фенотипу Х-сцепленной формы. Вторичные (приобретенные), частичные или полные формы нефрогенного несахарного диабета не редкость. Они могут наблюдаться при многих заболеваниях, влияющих на функцию почечных канальцев, включая обструктивные уропатии, ОПН или ХПН, кистозные заболевания почек, интерстициальный нефрит, нефрокальциноз или токсическую нефропатию, вызванную гипокалиемией, гиперкальциемией, литием или амфотерицином В.
а) Патогенез. Способность концентрировать мочу (и, т.о., поглощать воду) требует доставки мочи в собирательный каналец; неповрежденный градиент концентрации в медулле почек; и способность модулировать проницаемость воды в собирательном канальце с помощью АДГ. АДГ (также называемый аргининовым вазопрессином) синтезируется в гипоталамусе и депонируется в задней доле гипофиза. В базовых условиях собирательный каналец непроницаем для воды.
Однако в ответ на повышенную осмоляльность сыворотки (что определяется осморецепторами в гипоталамусе) и/или тяжелую гиповолемию АДГ выделяется в системный кровоток. Затем он связывается со своим рецептором, вазопрессином V2R (AVPR2) на базолатеральной мембране кл. собирательных канальцев.
Связывание гормона с его рецептором активирует циклический АМФ-зависимый каскад, который приводит к перемещению предварительно сформированных водных каналов (аквапорин 2, AQP2) к апикальной мембране собирательного канала, делая его проницаемым для воды. Дефекты гена AVPR2 вызывают более распространенную Х-сцепленную форму нефрогенного несахарного диабета. Мутации в гене AQP2 были идентифицированы у пациентов с более редкими АуД- и АуР-формами.
Пренатальное тестирование доступно для семей из группы риска по Х-сцепленному нефрогенному несахарному диабету. Пациенты со вторичными формами нефрогенного несахарного диабета могут иметь резистентность к АДГ вследствие дефектной экспрессии аквапорина (как наблюдается при литиевой интоксикации). Вторичная резистентность к АДГ обычно возникает в результате потери гипертонического медуллярного градиента в результате диуреза растворенных в-в или повреждения канальцев, что приводит к неспособности абсорбировать натрий или мочевину.
б) Клинические проявления. У пациентов с врожденным нефрогенным несахарным диабетом в период новорожденности обычно имеет место массивная полиурия, дегидратация, гипернатриемия и гипертермия. Раздражительность и беспокойство — распространенные черты. Также наблюдаются запоры и плохая прибавка в весе. После нескольких эпизодов гипернатриемического обезвоживания в младенчестве у пациентов может наблюдаться задержка в развитии и умственная отсталость, хотя это стало менее распространенным явлением при корректной инфузии жидкости и постепенной коррекции гипернатриемии.
Энурез, вызванный большим объемом мочи, является обычным явлением. Из-за необходимости употребления большого количества воды в течение дня у пациентов часто наблюдается снижение аппетита и плохое питание. Однако даже при адекватном потреблении калорий наблюдаются нарушения роста. Пациенты с врожденным нефрогенным несахарным диабетом также имеют поведенческие нарушения, включая гиперактивность и проблемы с кратковременной памятью. Пациенты с вторичной формой обычно выявляются в более позднем возрасте, в первую очередь с гипернатриемией и полиурией. Сопутствующие симптомы, такие как задержка развития и отклонения в поведении, менее распространены в данной группе.
в) Диагностика. Диагноз предполагается у новорожденного мужского пола с полиурией, гипернатриемией и разбавленной мочой. Должны быть получены одновременные измерения осмоляльности сыворотки и мочи.
Примечание. Если значение осмоляльности сыворотки составляет >290 мОсм/кг при одновременном значении осмоляльности мочи <290 мОсм/кг, формальный тест на водную депривацию не требуется.
Поскольку ДД включает в себя причины центрального несахарного диабета, неспособность реагировать на АДГ (и, следовательно, наличие нефрогенного несахарного диабета) следует затем подтвердить введением вазопрессина (10-20 мкг интраназально) с последующим ежечасным серийным измерением осмоляльности мочи и сыворотки в течение 4 ч. У пациентов с возможным «частичным» или вторичным несахарным диабетом, у которых исходное значение осмоляльности сыворотки м.б. <290 мОсм/кг, следует оценить необходимость проведения теста на водную депривацию.
Следует воздерживаться от приема жидкости и периодически измерять осмоляльность мочи и сыворотки до тех пор, пока значение осмоляльности сыворотки не станет >290 мОсм/кг; вазопрессин затем вводится, как и раньше.
Критерии преждевременного прекращения теста на водную депривацию включают в себя снижение МТ >3%. Если нефрогенный несахарный диабет подтвержден или имеется клиническое подозрение на его наличие, дополнительная оценка должна включать в себя подробный анамнез для оценки возможных токсических воздействий, определение функции почек по уровням креатинина сыворотки и уровня АМК, а также УЗИ почек для выявления обструктивных уропатий или кистозных заболеваний. Вследствие обильного диуреза у пациентов с врожденным нефрогенным несахарным диабетом м.б. необструктивный гидронефроз различной степени тяжести.
г) Лечение и прогноз. Лечение нефрогенного несахарного диабета включает в себя поддержание адекватного потребления жидкости и свободного доступа к воде, минимизацию диуреза путем ограничения нагрузки растворенных в-в с помощью низкоосмолярной диеты с низким содержанием натрия, и прием ЛП, направленных на уменьшение диуреза. Для младенцев предпочтительны грудное молоко или смеси с низким содержанием растворенных в-в, такие как Similac РМ 60/40.
Большинству младенцев с врожденным нефрогенным несахарным диабетом требуется гастростомия или назогастральное кормление, чтобы обеспечить адекватное введение жидкости в течение дня и ночи. Потребление натрия у пожилых пациентов должно быть <0,7 моль эквивалент/кг в сутки. Тиазидные диуретики (2-3 мг/кг в сутки гидрохлоротиазида) эффективно индуцируют экскрецию натрия и стимулируют реабсорбцию воды проксимальными канальцами. Часто дополнительно назначают калийсберегающие диуретики, в частности амилорид (0,3 мг/кг в сутки, дробно, в 3 приема).
Пациентам, у которых наблюдается неадекватный ответ только на диуретики, может оказаться полезным добавление индометацина (2 мг/кг в сутки), который оказывает аддитивный эффект в снижении экскреции воды у некоторых пациентов. У таких пациентов необходимо тщательно контролировать функцию почек, поскольку индометацин может со временем вызывать ее ухудшение. Пациентам с вторичным нефрогенным несахарным диабетом могут не требоваться ЛС, но они должны иметь свободный доступ к воде. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень электролитов и ОЦК, особенно в периоды интеркуррентных острых заболеваний.
Предотвращение повторного обезвоживания и гипернатриемии у пациентов с врожденным нефрогенным несахарным диабетом значительно улучшило исходы в отношении неврологического статуса. Однако поведенческие проблемы остаются серьезной проблемой. Кроме того, хроническое употребление НПВС может привести к развитию ХПН. Прогноз для пациентов с вторичным нефрогенным несахарным диабетом обычно зависит от характера основного заболевания.
