СД-2 (инсулиннезависимый СД, СД зрелого возраста) — гетерогенное заболевание, характеризующееся периферической инсулинорезистентностью и неспособностью β-клеток удовлетворять растущую потребность в инсулине. У пациентов с СД-2 наблюдается относительная недостаточность инсулина: как правило, они не склонны к развитию ДКА, однако у 5-10% больных СД-2 может дебютировать с кетоацидоза. Специфическая этиология неизвестна. Для этих пациентов не характерна аутоиммунная деструкция β-клеток, и у них отсутствуют все известные причины вторичного диабета (табл. 14).
а) Естественное течение заболевания. СД-2 — полигенное заболевание, которое усугубляется влиянием факторов окружающей среды при низком уровне физической активности и чрезмерном потреблении калорий. Большинство пациентов страдают ожирением, хотя иногда данное заболевание можно наблюдать у людей с нормальным весом: в частности, азиаты подвержены риску развития СД-2 при более низкой степени общего ожирения. Несмотря на аномально высокий процент жировой ткани в области живота, некоторые пациенты необязательно будут соответствовать критериям избыточного веса или ожирения для данных возраста и пола.
Ожирение, в частности центральное, связано с развитием инсулинорезистентности. Кроме того, у подверженных риску развития СД-2 пациентов наблюдается снижение секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. Ожирение не приводит к одинаковой степени инсулинорезистентности у всех людей, и даже у лиц с таковой не обязательно будет проявляться нарушение функции β-клеток. Т.о., многие люди с ожирением имеют некоторую степень инсулинорезистентности, однако повышением секреции инсулина компенсируют ее. В отсутствие адекватной компенсации инсулинорезистентности за счет увеличения секреции инсулина развиваются низкая толерантность к глюкозе и нарушение гликемии натощак (обычно, хотя и не всегда, в таком порядке).
Печеночная инсулинорезистентность приводит к чрезмерному выбросу глюкозы из печени (неспособности инсулина подавлять выброс глюкозы из печени), а инсулинорезистентность в скелетных мышцах — к пониженному усвоению глюкозы в месте, обеспечивающем ее основную утилизацию. Со временем гипергликемия усугубляется. Это явление приписывают вредному воздействию хронической гипергликемии (глюкотоксичности) или хронической гиперлипидемии (липотоксичности) на функцию β-клеток, что часто ассоциировано с повышением уровня триглицеридов и снижением экспрессии гена инсулина. В определенный момент повышение уровня глюкозы крови соответствует критериям, позволяющим поставить диагноз СД-2 (см. табл. 2), однако симптомы у большинства пациентов с СД-2 не проявляются после этого в течение от нескольких месяцев до нескольких лет, т.к. гипергликемия умеренна, а симптомы не столь существенны, как полиурия и снижение МТ в момент дебюта СД-1. Набор веса обычно прогрессирует.
Продолжительная гипергликемия может сопровождаться развитием микрососудистых и макрососудистых осложнений. Различия между течением СД-2 у детей и взрослых заключаются в более быстром снижении функции β-клеток, секреции инсулина и развитии осложнений. Со временем функция 0-клеток может снижаться до абсолютного дефицита инсулина и зависимости от экзогенного инсулина: при этом инсулиновая недостаточность при СД-2 редко бывает абсолютной, поэтому для выживания пациенты, как правило, не нуждаются в инсулине. Тем не менее в момент постановки диагноза оптимальнее всего улучшить уровень гликемии с помощью экзогенного инсулина. Несмотря на то, что ДКА нечасто встречается у пациентов с СД-2, его развитие возможно и обычно ассоциировано со стрессом вследствие другого заболевания (напр., тяжелой инфекции).
ДКА, как правило, чаще встречается у пациентов афроамериканского происхождения, чем у представителей других этнических групп. Несмотря на то, что, согласно общему мнению, при СД-2 не происходит аутоиммунного разрушения 0-клеток ПЖЖ, до 1/3 случаев СД-2 у подростков может сопровождаться положительным результатом аутоиммунных маркеров СД-1, а именно: АТл к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, ICA512 и аутоАТл к инсулину. Присутствие таких аутоиммунных маркеров не исключает СД-2 у детей и подростков. В то же время из-за общего увеличения случаев ожирения наличие ожирения не исключает диагноза СД-1. Несмотря на то, что большинству детей и подростков с впервые диагностированным заболеванием можно с уверенностью поставить диагноз СД-1 или СД-2, у некоторых из них наблюдаются признаки, характерные для обоих типов, которые трудно классифицировать.
б) Эпидемиология. Исследование Search for Diabetes in Youth (SEARCH) показало, что распространенность СД-2 в возрастной группе 10-19 лет в США в 2009 г. составила 0,24:1000. В последние годы заболеваемость СД-2 у детей резко возросла с 9:100 000 в 2002 г. до 12,5:100 000 в 2011 г. В некоторых этнических группах риск более высок; напр., у коренных американцев, латиноамериканцев и афроамериканцев (в таком порядке) показатели заболеваемости выше, чем у белых американцев (рис. ниже). Хотя большинство детей с первичными симптомами СД по-прежнему чаще заболевают СД-1, процент детей с СД-2 растет и в некоторых центрах составляет 50% от всех случаев впервые выявленного СД.
Характеристики сахарного диабета 2-го типа у подростков на момент постановки диагноза. ДКА — диабетический кетоацидоз. ГГС — гипергликемический гиперосмолярный синдром.
Распространенность заболевания в разных странах сильно различается, и точные данные для многих стран недоступны, однако очевидно, что распространенность во всех регионах мира растет. В целом СД-2 развивается у азиатов при более низких уровнях ИМТ, чем у европейцев. В сочетании с низкой частотой СД-1 в данной группе это означает, что во многих азиатских странах на долю СД-2 приходится более высокий процент случаев СД у детей.
Эпидемия СД-2 у детей и подростков параллельна возникновению эпидемии ожирения. Несмотря на то, что ожирение само по себе сопровождается развитием инсулинорезистентности, СД не развивается до тех пор, пока не возникает некоторая степень недостаточности секреции инсулина. Т.о., секреция инсулина в ответ на нагрузку глюкозой или на другие стимулы у лиц с СД-2 всегда ниже, чем у лиц в контрольной группе, сопоставленных по возрасту, полу, МТ и эквивалентной концентрации глюкозы.
в) Генетика. Для СД-2 характерен выраженный генетический компонент: коэффициенты конкордантности среди однояйцевых близнецов находятся в диапазоне 40-80%, однако простой менделевской модели не существует. Следует иметь в виду, что рождение близнецов само по себе увеличивает риск развития СД-2 вследствие задержки в/утробного развития и может исказить оценку генетического риска.
Конкордантность монозиготных близнецов по СД-2 70%: это указывает на то, что общие факторы окружающей среды (в т. ч. пренатальной среды) могут играть значимую роль в развитии СД-2. Конкордантность дизиготных близнецов по СД-2 20-30%. Генетическая основа СД-2 сложна и не до конца изучена; единственного преобладающего дефекта, как в случае связи HLA и СД-1, не существует. В настоящее время исследования по полногеномному поиску ассоциаций выявили определенные генетические полиморфизмы, связанные с повышенным риском развития СД-2 в большинстве изученных групп населения; варианты гена TCF7L2 (транскрипционный фактор 7, подобный фактору 2), возможно, играющего определенную роль в функционировании (3-клеток, стабильно выявляют в большинстве случаев. К другим выявленным аллелям, связанным с риском СД-2, относят варианты PPARG и KCNJ11-ABCC8 и многие др. Однако на сегодняшний день все эти выявленные варианты в совокупности объясняют лишь небольшую часть (вероятно, <20%) популяционного риска развития СД, и во многих случаях механизм, с помощью которого эти полиморфизмы обеспечивают риск развития СД-2, до сих пор не ясен.
г) Эпигенетика и фетальное программирование. Низкая МТ при рождении, задержка в/утробного развития и/или быстрый набор МТ в первые несколько лет жизни связаны с повышенным риском развития СД-2: эти данные лежат в основе «гипотезы бережливого фенотипа» (thrifty phenotype hypothesis'), которая утверждает, что недостаточное поступление питательных веществ к плоду «программирует» этих детей на максимальное накопление питательных веществ после рождения, увеличивает риск набора МТ и развития СД в будущем. Возможно, определенную роль в этом явлении играют эпигенетические модификации, так как лишь малое количество известных генов СД-2 связано с низкой МТ при рождении. Каким бы ни был точный механизм — измененные профили метилирования и/или дерегуляция транскрипции и модификации гистонов, — условия среды в пренатальном периоде и в раннем детстве играют важную роль в патогенезе СД-2, и, вероятно, это зависит от эпигенетической модификации ДНК в комбинации с другими факторами.
д) Факторы риска, связанные с окружающей средой и образом жизни. Ожирение — наиболее важный фактор образа жизни, связанный с развитием СД-2. Ожирение вызвано потреблением высококалорийной пищи, гиподинамией (время, проведенное у экрана монитора) и низким социально-экономическим статусом (в развитых странах). Курение матери также увеличивает риск развития СД и ожирения у потомства. Исследования все чаще демонстрируют, что воздействие загрязняющих почву и атмосферу веществ способствует развитию инсулинорезистентности: это связано с липофильной природой таких веществ и их последующим накоплением в жировой ткани. Недосыпание и психосоциальный стресс ассоциированы с повышенным риском развития ожирения в детском возрасте и с нарушением толерантности к глюкозе у взрослых, возможно, реализуемыми через избыточную активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси.
Многие нейролептики (особенно атипичные — оланзапин, кветиапин) и антидепрессанты (трициклические и нового поколения — флуоксетин, пароксетин) вызывают увеличение МТ. Некоторые из этих ЛС могут также играть непосредственную роль в возникновении инсулинорезистентности, дисфункции (3-клеток, резистентности к лептину и активации воспаления. Ситуация осложняется тем, что шизофрения и депрессия сами по себе повышают риск развития СД-2 и метаболического синдрома независимо от риска, связанного с медикаментозным лечением. В результате в этой группе населения повышена распространенность как ожирения, так и СД-2. Кроме того, с повышением частоты использования антипсихотиков и антидепрессантов у детей эта корреляция, вероятно, станет сильнее.
е) Клинические особенности. В США СД-2 у детей чаще диагностируют у молодых коренных американцев, испаноязычных американцев и афроамериканцев, причем самая высокая заболеваемость характерна для молодых индейцев племени пима. Дебют СД возможен уже в возрасте 4 лет, но большинство случаев все же диагностируют у подростков, а с возрастом заболеваемость увеличивается. Практически во всех случаях отмечают отягощенный семейный анамнез по СД-2. Как правило, страдающие ожирением пациенты сообщают об умеренных полиурии и полидипсии, либо СД-2 выявляют во время скрининга в отсутствие каких-либо характерных симптомов. В 10% случаев СД-2 диагностируют на фоне развившегося ДКА при первичном обращении за МП.
Как правило, при физикальном обследовании выявляют черный акантоз — чаще всего на шее, других сгибательных поверхностях. Возможны стрии и увеличение отношения окружности талии к окружности бедер. Характерен повышенный уровень HbA1c. Зачастую у пациентов с СД-2 в момент постановки диагноза наблюдают гиперлипидемию, для которой характерно повышение уровня триглицеридов и ЛПНП: во всех новых случаях при выявлении СД-2 показан скрининг на уровень липидов. Кроме того, в настоящее время в момент постановки диагноза рекомендуется измерять АД, определять соотношение количества альбумина и креатинина в случайной пробе мочи и проводить офтальмоскопию при расширенном зрачке.
Поскольку гипергликемия развивается медленно, а симптомы у пациентов могут отсутствовать в течение нескольких месяцев или лет после развития СД-2, детям с высоким риском показано скрининговое обследование на СД-2 (табл. 15). Американская диабетическая ассоциация рекомендует всем молодым людям с избыточной МТ в сочетании с двумя другими факторами риска проходить обследование для выявления СД-2 начиная с возраста 10 лет или в начале полового созревания (после этого срока — 1 раз в 2 года). К факторам риска относят семейный анамнез СД-2 у родственников первой или второй линии родства, гестационный СД у матери, принадлежность к определенным этническим группам (напр., коренным американцам, афроамериканцам, испаноязычным американцам или жителям азиатских или тихоокеанских островов), а также признаки инсулинорезистентности (напр., черный акантоз, гипертония, дислипидемия, СПКЯ).
В настоящее время в качестве скринингового теста рекомендуется определять глюкозу крови натощак, хотя теперь некоторые органы 30 рекомендуют использовать в качестве инструмента скрининга HbA1c. В пограничных или бессимптомных случаях диагноз может быть подтвержден с помощью стандартного перорального глюкозотолерантного теста (однако если есть типичные симптомы или уровень глюкозы натощак либо HbA1c явно повышены в двух отдельных случаях, проведение такого теста не требуется).
ж) Лечение. СД-2 — прогрессирующий в течение жизни синдром, постепенно приводящий к тотальной инсулиновой недостаточности. Системный подход к лечению СД-2 следует осуществлять в соответствии с естественным течением заболевания, в т.ч. с добавлением в схему лечения инсулина при отсутствии эффекта от пероральных гипогликемических средств. Неотъемлемая часть лечения — изменение образа жизни (ФН и диета; как правило, требуется консультация диетолога).
Крупнейшее на сегодняшний день клиническое исследование у детей «Варианты лечения диабета 2-го типа у подростков и молодежи» [Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth (TODAY)] показало, что монотерапия пероральными препаратами не обеспечивала поддержание длительного контроля глюкозы почти у половины пациентов с СД-2.
Определенного режима питания или тренировок, превосходство которого было бы убедительно доказано, не существует, поэтому рекомендуется придерживаться диеты с низким содержанием калорий и жиров, а также выделять на ФН 30-60 мин 5 р/нед. Конечная цель — снижение ИМТ <85-го процентиля для данных возраста и пола. Время, проведенное у экрана монитора, должно быть ограничено до 1-2 ч/сут. СД-2 часто встречается у детей из семей с плохим пониманием здоровых привычек: пропуски приема пищи, обильные перекусы, чрезмерный ежедневный просмотр телевизора, видеоигры, использование компьютера. Подростки употребляют пищу, не руководствуясь чувством голода (напр., заедают эмоциональные проблемы, едят по привычке при просмотре телевизора или от скуки), поэтому их диета циклична. В случае непонимания семьей необходимости изменения образа жизни лечение часто бывает сложным и может не принести результата.
Рекомендуется начать использование пероральных гипогликемических ЛС в момент постановки диагноза, кроме случаев, когда с самого начала необходимо применение инсулина (табл. 16 и табл. 17). Пациентам с ДКА, выявленным при первичном обследовании, или со значительно повышенным уровнем HbA1c (>9,0%) требуется лечение инсулином по протоколам лечения СД-1. После достижения оптимального уровня глюкозы крови в дальнейшем в большинстве случаев достаточно пероральных гипогликемических средств и изменения образа жизни, однако некоторым пациентам по-прежнему может требоваться инсулинотерапия. Постоянное медицинское наблюдение должно включать в себя повторное измерение МТ и определение ИМТ, пересмотр диеты и физической активности, контроль глюкозы крови и HbA1c 1 раз в 3 мес. Частота контроля уровня глюкозы в домашних условиях может варьировать: 3-4 р/сут — для пациентов, получающих ежедневно несколько инъекций инсулина; 2 р/сут — для пациентов, получающих стабильную терапию инсулином длительного действия или принимающих метформин.
Метформин — наиболее часто используемый и единственный одобренный FDA пероральный ЛП для лечения СД-2 у детей и подростков. Перед началом приема метформина необходимо оценить функцию почек, т.к. ее нарушение может приводить к развитию потенциально смертельного лактат-ацидоза. Выраженное нарушение функции печени — противопоказание к применению метформина, хотя умеренное повышение уровня печеночных ферментов не является абсолютным противопоказанием. Обычная начальная доза — 500 мг 1 р/сут во время ужина для сведения к минимуму побочных эффектов (максСД 2000 мг/сут). На ранних стадиях лечения часты побочные эффекты со стороны ЖКТ, однако в большинстве случаев со временем они проходят.
Другие препараты — тиазолидиндионы, производные сульфонилмочевины, акарбоза, прамлинтид, миметики инкретинов и ингибиторы натрий-зависимых переносчиков глюкозы — широко применяют у взрослых, однако в педиатрии используют не так часто: количество классов сахароснижающих ЛП за последние годы увеличилось ~3 р, но незамедлительного их изучения для применения у детей не последовало (их использование не было одобрено); сахароснижающее действие этих ЛП относительно слабое. Производные сульфонилмочевины широко используют у взрослых: они вызывают высвобождение инсулина, закрывая калиевый канал на (3-клетках. Иногда их используют в случае неэффективности метформина или противопоказаний к терапии им. Тиазолидиндионы не разрешены к применению в педиатрии.
Прамлинтид («Симлин») — аналог островкового амилоидного полипептида, секретируемого β-клетками вместе с инсулином и замедляющего опорожнение желудка, подавляющего выработку глюкагона и, возможно, снижающего аппетит (не одобрен для применения в педиатрии). Инкретины — пептиды кишечного происхождения (глюкагоноподобный пептид-1 и 2; глюкозозависимый инсулинотропный пептид, ранее известный как желудочный ингибирующий пептид), которые выделяются в ответ на прием пищи, повышают секрецию и усиливают действие инсулина, подавляют выработку глюкагона и замедляют опорожнение желудка (в числе прочих эффектов).
Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (напр., эксенатид) и ЛП, пролонгирующие эффект эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (напр., ситаглиптин), в настоящее время доступны для применения у взрослых, но еще не одобрены для применения у детей, т.к. их использование может быть связано с побочными эффектами (повреждение печени, панкреатит). Ингибиторы натрий-зависимых переносчиков глюкозы — новый класс сахароснижающих ЛА: они блокируют реабсорбцию глюкозы в проксимальном канальце почки (их действие ограничено количеством глюкозы, поступающей в каналец).
На момент написания этой главы возможность использования этих ЛП у детей изучается, и, соответственно, вскоре они могут быть одобрены к применению. Лечение с помощью бариатрической хирургии, напр. желудочного шунтирования или бандажирования, пока не рекомендуется для молодых людей с СД-2 (опыт ее применения ограничен, но растет; вероятно, долгосрочные результаты не заставят себя ждать). Появляются рекомендации, предполагающие, что бариатрическая операция может быть показана при определенных заболеваниях в позднем подростковом возрасте с ИМТ >40 кг/м2.
з) Осложнения. По результатам исследования, изучающего СД у молодежи (SEARCH), у 92% пациентов с СД-2 отмечалось >2 элементов метаболического синдрома (АГ, повышение триглицеридов, снижение ЛПВП, увеличение окружности талии), в т.ч. АГ у 70%. Частота развития микроальбуминурии и диабетической ретинопатии при СД-2, по всей вероятности, выше, чем при СД-1. В исследовании SEARCH частота развития микроальбуминурии в группе пациентов с СД-2 с длительностью заболевания ≤5 лет составила 7-22%, а ретинопатия отмечалась у 18,3%. Т.о., всех подростков с СД-2 следует обследовать на АГ и нарушения липидного профиля. Скрининг на микроальбуминурию и ретинопатию может быть показан даже раньше, чем при СД-1. Рекомендации по лечению аналогичны таковым у детей с СД-1. Все чаще у пациентов с СД-2 диагностируют СОАС и неалкогольную жировую болезнь печени. Осложнения, связанные со всеми формами СД, и рекомендации по скринингу приведены в табл. 13; в табл. 18 перечислены дополнительные состояния, особенно тесно ассоциированные с СД-2.
и) Профилактика. Трудности с достижением хорошего гликемического контроля и предотвращения осложнений СД превращают профилактику в привлекательную стратегию. Это в большей степени касается СД-2, который имеет четкую связь с модифицируемыми факторами риска (ожирение, малоподвижный образ жизни). С целью предотвратить или отсрочить развитие осложнений СД-2 у взрослых из группы высокого риска (нарушение толерантности к глюкозе) была разработана Программа профилактики диабета. Результаты этой программы продемонстрировали, что активный образ жизни или применение ЛП у лиц с нарушением толерантности к глюкозе предотвращали или вызывали отсрочку дебюта СД-2: изменение образа жизни сокращает заболеваемость диабетом на 58%; применение метформина — на 31% по сравнению с группой плацебо.
Эффекты были одинаковыми у мужчин и женщин и во всех расовых и этнических группах. Считается, что изменение образа жизни имеет сходные положительные эффекты у подростков с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе. Скрининг показан всем пациентам из группы риска (см. табл. 13).
Видео этиология, патогенез сахарного диабета, гипергликемии, кетоацидоза
