1. Эпидемиология
2. Генетика
3. Факторы окружающей среды
4. Патогенез и естественное развитие сахарного диабета 1-го типа
5. Прогноз и профилактика
6. Патофизиология
7. Клиника
8. Диагностика
9. Лечение
10. Начало подкожной инсулинотерапии
11. Когнитивная функция
12. Возможности преодоления трудностей
13. Отсутствие приверженности к лечению
14. Расстройства пищевого поведения
15. Долгосрочные (поздние) осложнения - связь с контролем гликемии
16. Диабетическая нейропатия
17. Прогноз лечения
18. Трансплантация и регенерация поджелудочной железы и островков Лангерганса
19. Список литературы и применяемых сокращений

а) Эпидемиология. На долю СД-1 приходится 10% всех случаев СД во всех возрастных группах: в мире >15 млн человек страдают СД, при этом в США 3 млн. Исследование, оценивающее заболеваемость и распространенность СД в популяции, показало, что ежегодно СД-1 диагностируют у 15 000 молодых людей. СД-1 чаще манифестирует в детстве, но не ограничивается этой возрастной группой — у 25-50% людей дебют СД-1 происходит во взрослом возрасте. Заболеваемость СД-1 варьирует среди различных этнических групп (см. рис. 1). Общая заболеваемость СД-1 с поправкой на возраст колеблется от 0,7:100 000 населения в год в Карачи (Пакистан) до >40:100 000 в Финляндии.

Заболеваемость растет в большинстве популяций: на данный момент этот рост наиболее заметен в популяциях с исторически низкой заболеваемостью аутоиммунными болезнями. Данные западноевропейских диабетических центров свидетельствуют, что ежегодные темпы роста заболеваемости СД-1 составляют 2-5%, тогда как некоторые страны Центральной и Восточной Европы демонстрируют еще более быстрый рост 9%. Наибольший темп прироста отмечают у маленьких детей. В США общая распространенность СД среди школьников — 1,9:1000 человек, увеличиваясь с 1:1430 детей в возрасте 5 лет до 1:360 детей в возрасте 16 лет. Распространенность СД-1 среди афроамериканцев — 30-60% от таковой среди белых американцев.

Ежегодные показатели новых случаев заболеваемости в США - 19,7:100 000 среди детей до 10 лет и 18,6:100 000 у детей >10 лет. По оценкам, в США ежегодно регистрируют 30 000 новых случаев заболевания, что на протяжении всей жизни затрагивает 1:300 детей и 1:100 взрослых. В большинстве западноевропейских стран показатели аналогичны или выше, а в Азии и Африке — значительно ниже.

Женщины и мужчины болеют почти в равной степени с небольшим преобладанием мужчин в некоторых популяциях (Западная Европа, США), а в других — женщин (Япония); очевидной корреляции с социально-экономическим статусом не выявлено. Пики дебюта отмечают в возрасте 5-7 лет и в период полового созревания. Первый пик может соответствовать времени повышенного воздействия инфекционных агентов, что совпадает с началом обучения в школе; второй пик — пубертатному скачку роста вследствие воздействия половых стероидов и повышенной секреции гормона роста во время полового созревания (антагонист инсулина). По-прежнему не удается понять причину развития СД или роста его заболеваемости. Все большее число случаев манифестации заболевания развивается в возрасте 1-2 лет, особенно в группах высокого риска; в группах низкого риска средний возраст дебюта выше.

Люди из групп низкого риска, мигрирующие в страну высокого риска, приобретают повышенный риск, характерный для этой страны.

С другой стороны, встречаются заметные различия в показателях заболеваемости в различных этнических группах внутри одной страны; напр., показатели заболеваемости (на 100 000 населения) в возрасте 10-14 лет в США варьируют от 7,1 у коренных американцев до 17,6 у латиноамериканцев, 19,2 у афроамериканцев и 32,9 у белых.

б) Генетика. Существует четкая тенденция заболеваемости СД среди членов одной семьи, причем распространенность заболевания среди братьев и сестер 8%, а распространенность среди всего населения США — 0,4%. Риск развития СД-1 увеличивается при наличии такового у одного из родителей (зависит от пола родителя): 3-4% — при заболевании у матери, 5-6% — у отца. У монозиготных близнецов коэффициент конкордантности 30-65%, у дизиготных близнецов — 6-10%. Возможно, в повышении риска у дизиготных близнецов помимо общего генотипа определенную роль играют другие факторы (напр., в/утробная среда). Генетическую предрасположенность к СД-1 у родителей больного ребенка оценивают в 3%. Хотя существует большой генетический компонент СД-1, у 85% вновь диагностированных больных нет члена семьи с СД-1. Таким образом, для выявления пациентов, подверженных риску развития СД-1 в будущем, не следует полагаться только на семейный анамнез, поскольку большинство случаев развиваются у лиц без семейной отягощенности.

1. Моногенный сахарный диабет 1-го типа. Классические моногенные дефекты — чрезвычайно редкая причина аутоиммунно опосредованного СД-1.

- IPEX синдром (Х-сцепленный синдром иммунной дисфункции, полиэндокринопатии и энтеропатии). Развивается в результате мутаций FOXP3 и других генов. Ген FOXP3 (forkhead box РЗ) участвует в реакциях иммунной системы. По-видимому, FOXP3, как член семейства белков FOX, выступает в качестве главного регулятора в развитии и функционировании регуляторных Т-клеток. Мутации приводят к отсутствию основной популяции регуляторных Т-лимфоцитов, вследствие чего развивается аутоиммунитет и, в дальнейшем, СД (начиная со 2-го дня жизни) у 80% детей с этим расстройством.

- Синдром Вольфрама. Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями преимущественно в гене WFS1. Это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с такими возможными симптомами, как несахарный диабет, СД, атрофия зрительного нерва, глухота. Критерии диагностики — СД-1 и атрофия зрительного нерва. Синдром имеют ~5% пациентов с СД-1.

- Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1-го типа. Возникает вследствие мутаций в гене AIRE (аутоиммунный регулятор), приводящих к нарушениям экспрессии периферических АГн в тимусе и/или неблагоприятным аномалиям в нем: это приводит к распространенному аутоиммунитету. Примерно у 18% детей с этим синдромом развивается СД-1.

2. Гены, изменяющие риск развития аутоиммунного сахарного диабета 1-го типа. Риск развития СД-1 формируется под влиянием нескольких опасных локусов. Геномная область с наибольшим вкладом в риск развития СД-1 — главный комплекс гистосовместимости на хромосоме 6р21. Исследования геномных ассоциаций показали, что помимо главного комплекса гистосовместимости СД-1 ассоциирован с минимум 100 различными однонуклеотидными полиморфизмами, из которых 50 генов расценивают как потенциально причинные. Локусы высокого риска включают инсулин (INS), белок тирозинфосфотазу нерецепторного типа 22 (PTPN22), α-субъединицу рецептора IL-2 (IL2RA), цитотоксический T-лимфоцитарный АГн-4 (CTLA4), ин-терферон-индуцированный с хеликазой С домен 1 (IFIH1), гомолог 3 вирусного онкогена эритробластной лейкемии v-erb-b2 (ERBB3), BCL2-ассоциированный агонист гибели клеток (BAD).

Вклад каждого локуса, расположенного не в области главного комплекса гистосовместимости, в риск развития СД-1 невелик, что делает индивидуальные варианты менее полезными для прогнозирования генетического риска развития СД-1 у конкретного больного. Однако генетическая оценка риска для главного комплекса гистосовместимости и для не связанных с ним вариантов может быть многообещающей для ДД СД-1 и СД-2. Известные функции этих генов позволяют предположить первичные причины СД, а именно: связывание молекул HLA II и I классов, активацию Т- и α-клеток, реакцию врожденного вирусного ответа на возбудитель, сигналы хемокинов и цитокинов и функцию регуляторных Т-лимфоцитов и АГн-презентирующих клеток.

3. Восприимчивость к сахарному диабету 1-го типа, кодируемая главным комплексом гистосовместимости или лейкоцитарными антигенами человка. Главный комплекс гистосовместимости — ряд генов, ассоциированных с деятельностью иммунной системы человека. Эти гены подразделяют на гены HLA классов I, II, III и IV. Гены II класса имеют наиболее выраженную связь с риском развития СД-1, однако некоторая степень риска характерна и для других классов. Генетические вариации в области HLA ответственны за 40-50% генетического риска СД-1.

Некоторые из известных ассоциаций включают генотип HLA DR3/4-DQ2/8: по сравнению с популяционной распространенностью СД-1 в 1:300 человек, новорожденные с DR3/4-DQ2/8 в общей популяции имеют генетический риск 1:20. Этот риск еще выше в случаях, когда связанные с повышенным риском гаплотипы HLA выявляют у сиблинга или родителя с СД-1. Таким образом, если один сиблинг имеет СД-1 и общий гаплотип высокого риска DR3/4-DQ2/8 с другим сиблингом, риск аутоиммунитета у другого сиблинга составляет 50%. Более того, этот риск может приближаться к 80% при наличии у сиблингов двух идентичных по происхождению гаплотипов HLA. Это явление известно как родственный парадокс и указывает на существование других общих генетических факторов риска (наиболее вероятно, в расширенном гаплотипе HLA).

С развитием генотипирования возможно дальнейшее распознавание более конкретных отношений рисков для специфических гаплотипов. Напр., гаплотип DUB1*0401-DQA1*0301g-DQB1*0302 имеет OR в 8,39, тогда как DRBl*0401-DQAl*0301g-DQBl*0301 имеет OR в 0,35, что указывает на роль аллеля DQB1 *0302 в развитии критической предрасположенности к заболеванию. Существуют некоторые гаплотипы DR-DQ с выраженным защитным действием [напр., DRBl*1501-DQAl*0102-DQBl*0602 (OR = 0,03), DRBl*1401-DQAl*0101-DQBl*0503 (OR = 0,02) и DRBl*0701-DQAl*020l-DQBl*0303 (OR = 0,02)]. Гаплотип DR2 (DRBl*1501-DQAl*0102-DQBl*0602) — преимущественно защитный и присутствует у 20% в общей популяции, но у пациентов с СД-1 встречается только в 1% случаев.

4. Роль аспартата в позиции 57 в DQB1. DQB1 *0302 (гаплотип, ассоциированный с высоким риском развития СД) отличается от DQB1*0301 (гаплотип, обладающий защитным действием от СД) только отсутствием остатка аспарагиновой кислоты в позиции 57. В аллеле DQB1*0201 (повышает риск СД) также отсутствует аспарагиновая кислота в положении 57: было высказано предположение, что присутствие аспартата в этом положении изменяет распознавание белка и протеин-свя-зывающие характеристики этой молекулы. Несмотря на кажущуюся важность отсутствия аспартата в этой позиции, выявленную в большинстве исследований с участием белых людей, оно не играет такой же роли при исследовании корейских и японских популяций. Кроме того, некоторые генотипы DQB1, ассоциированные с низким риском, в т.ч. DQB1*0302/DQB 1*0201 (DR7) и DQBD0201 (DR3)/DQB1*0201 (DR7), также не имеют аспарагиновой кислоты в позиции 57. Таким образом, присутствие аспартата в этой позиции обычно (но не всегда) — защитный фактор для белого населения, но не обязательно для других популяций.

5. Роль лейкоцитарных антигенов человека класса I. Хотя аллели генов HLA класса II, по-видимому, имеют наиболее выраженную связь с СД, недавние исследования генотипирования и суммарный анализ данных выявили связи с другими элементами комплекса HLA, особенно HLA-A и HLA-В. Наиболее значима связь с HLA-B39: обусловливает высокий риск развития СД-1 в трех различных популяциях, составляет большую часть сигнала от HLA-B и связан с более ранним дебютом заболевания.

6. Гены, ассоциированные с риском развития сахарного диабета 1-го типа, расположенные вне главного комплекса гистосовместимости и человеческих лейкоцитарных антигенов. Второй локус, ассоциированный с риском развития СД-1, локализован в области выше гена инсулина (INS). Восприимчивость в этой области изначально была сопоставлена с различным количеством тандемных повторов примерно на 500 пар оснований выше гена инсулина. Эта высокополиморфная область содержит от 30 до нескольких сотен повторов последовательности из 14-15 пар оснований (ACAGGGGTCTGGGG). Было обнаружено, что ассоциированный с высоким риском аллель связан с пониженной выработкой инсулина и матричной РНК в тимусе, что позволяет предположить возможный механизм снижения иммунной толерантности к инсулину. Ряд генов-кандидатов, связанных с предрасположенностью к развитию СД-1, также ассоциированы с повышенным риском развития других аутоиммунных заболеваний: гены PTPN22, IL2RA, CTLA4 и IFIH1 (участвуют в регуляции иммунной системы) и ERBB3 и BAD (связаны с апоптозом клеток).

в) Факторы окружающей среды. СД-1 не развивается у обоих монозиготных близнецов в 50% случаев. Различия среди населения городских и сельских районов, представленных одной и той же этнической группой, изменение частоты заболеваемости при миграции, прирост заболеваемости за последние несколько десятилетий и сезонность свидетельствуют о том, что факторы окружающей среды также играют важную роль в возникновении СД-1.

1. Вирусные инфекции. Вполне возможно, что различные вирусы действительно играют определенную роль в патогенезе СД-1, но ни один вирус и/или связанный с ними патогенетический механизм не выделены как экологический фактор в этиологии СД-1. Скорее, различные вирусы могут способствовать развитию СД у генетически восприимчивых людей за счет прямого заражения 0-клеток вирусами с лизисом и высвобождением аутоАГн, прямого вирусного инфицирования АГн-презентирующих клеток с последующей повышенной экспрессией цитокинов, молекулярной мимикрии (гомология вирусных АГн с аутоэпитопами).

2. Синдром врожденной краснухи. Наиболее достоверные доказательства роли вирусной инфекции в развитии СД-1 у человека известны при синдроме врожденной краснухи. Пренатальное инфицирование краснухой в -70% случаев ассоциировано с β-клеточным аутоиммунитетом и развитием СД-1 у 40% зараженных детей. Временной интервал между инфицированием и развитием СД может достигать 20 лет. Развитие СД-1 после врожденной краснухи чаще встречается у пациентов с генотипами повышенного риска. Интересно, что в случаях инфицирования краснухой после рождения или иммунизации живой вакциной риск СД, по-видимому, не увеличивается.

3. Энтеровирусы. Исследования показывают увеличение частоты энтеровирусной инфекции у пациентов с СД-1 и рост распространенности энтеровирусной РНК в пренатальных образцах крови детей, у которых впоследствии развился СД-1. Кроме того, есть сообщения о случаях связи энтеровирусной инфекции с последующим развитием СД-1, однако истинное значение этих инфекций в настоящее время неизвестно.

4. Вирус эпидемического паротита. Вирус эпидемического паротита часто приводит к развитию β-клеточного аутоиммунитета, а в некоторых случаях — к СД-1. Хотя эпидемический паротит может играть определенную роль в некоторых случаях СД, тот факт, что после введения всеобщей вакцинации против него заболеваемость СД-1 в некоторых странах неуклонно повышалась и, наоборот, оставалась крайне низкой в некоторых популяциях с его высокой распространенностью, указывает на то, вирус эпидемического паротита не является основным причинным фактором СД.

5. Гигиеническая гипотеза: потенциальная защитная роль инфекций. Некоторые вирусные инфекции могут повышать риск СД-1, но инфекционные агенты могут играть и защитную роль. Гипотеза «гигиенической чистоты» утверждает, что СД-1 — заболевание промышленно развитых стран, где более редкая встречаемость инфекций приводит к тому, что иммунная система менее подготовлена для выполнения своей основной задачи — защиты хозяина. Некоторые называют эту теорию «гипотезой микробной депривации». Эта гипотеза утверждает, что отсутствие контакта с детскими инфекциями увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний, в т.ч. и СД-1. Частота развития СД-1 и других аутоиммунных заболеваний ниже в слаборазвитых странах с высокой частотой инфекционных заболеваний у детей и имеет тенденцию к увеличению по мере того, как эти страны развиваются. Заболеваемость СД-1 между Карелией и Финляндией различается почти в 6 раз несмотря на то, что население обоих регионов генетически сходно и оба региона расположены рядом друг с другом на одной широте.

Частота аутоиммунитета в двух популяциях изменяется обратно пропорционально уровню АТл к IgE (участвует в ответе на паразитарную инвазию). Все эти наблюдения показывают, что снижение воздействия некоторых паразитов и других микробов в раннем детстве может привести к повышенному риску аутоиммунных заболеваний в более позднем возрасте, включая аутоиммунный СД. С другой стороны, ретроспективные исследования по типу случай-контроль показывали в лучшем случае двусмысленные результаты, и прямые доказательства защитного действия детских инфекций по-прежнему отсутствуют.

6. Микробиом желудочно-кишечного тракта. Существует большой интерес к пониманию роли ЖКТ-микробиома на здоровье. Результаты исследований на животных и людях представляют доказательства изменения микробиома ЖКТ при СД-1, однако причинно-следственная связь до сих пор не установлена. Исследования на людях показали, что для микробиома кишечника при СД-1 характерно снижение разнообразия микробных видов и наличие меньшего числа микроорганизмов, продуцирующих бутират, по сравнению с микробиомом ЗЛ из контрольной группы. Бутират — короткоцепочечная жирная кислота, которая, как считается, обладает противовоспалительным действием и может играть определенную роль в защите эпителия кишечника прямо или опосредованно (за счет увеличения выработки муцина). Теоретически нарушение целостности эпителия («дырявая кишка») может провоцировать воспаление и усиленный аутоиммунный ответ в результате повышенного поступления в кровоток патогенных или пищевых АГн.

Ранние, маломасштабные проспективные исследования с участием младенцев и детей с высоким риском развития СД-1 выявили дисбаланс микробиома с преобладанием Bacteroides dorei и Bacteroides vulgatus среди лиц, у которых появились характерные для СД-1 аутоАТл или само заболевание, в сравнении с лицами, у которых этого не произошло. Крупное исследование, проведенное в шести различных исследовательских центрах в рамках исследования «Экологические детерминанты диабета у молодых» (TEDDY), выявило значительные географические различия в составе фекального микробиома, подчеркнув проблемы в этой области исследований. Еще одна взаимосвязь ЖКТ с СД-1 отмечена при сочетанном возникновении СД-1 и целиакии. Оба заболевания аутоиммунные, причем каждое из них имеет специфические для болезни аутоАТл: данная иммунная предрасположенность может привести к развитию обоих заболеваний. С другой стороны, повреждение слизистой оболочки кишечника может спровоцировать события, приводящие к развитию СД-1.

7. Диета. Продукты питания могут изменять риск развития СД-1, однако окончательной связи между воздействием какого-либо одного пищевого продукта на организм и развитием СД-1 не установлено. Ранние исследования подтвердили связь между ранним введением в рацион молока и/или глютена и риском СД-1, однако результаты последующих исследований были противоречивыми и во многих случаях доказывали несостоятельность этих выводов. Кроме того, большинство интервенционных исследований не выявили эффективности отложенного введения в рацион глютена или использования гидролизованной формулы для снижения риска появления аутоАТл к СД-1. Метаанализ интервенционных и обсервационных исследований 2016 г. показал отсутствие связи между ранним воздействием глютена или молочного белка и риском развития СД-1. Некоторые исследования продемонстрировали, что грудное вскармливание снижает риск развития СД-1. Потенциальный механизм защитного действия грудного молока не очень хорошо изучен, но может быть связан с благотворным влиянием грудного молока на иммунную систему ребенка или с косвенным эффектом — снижением воздействия других пищевых АГн в раннем возрасте.

Согласно отчету об Исследовании аутоиммунитета при СД у молодых людей [Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY)], и раннее (до 4 мес), и позднее (после 6 мес) введение в рацион твердой пищи прогнозирет развитие СД-1.

К другим предложенным в разное время в качестве влияющих на риск развития СД-1 пищевым факторам относят омега-3 жирные кислоты, витамин D, аскорбиновую кислоту, цинк и витамин Е. Роль витамина D биологически оправдана (важная роль в иммунной регуляции). Его дефицит чаще встречается в северных странах (напр., в Финляндии), где заболеваемость СД-1 наиболее высока; однако в ходе большинства наблюдательных исследований связь между уровнем витамина D или содержащими этот витамин добавками и риском развития СД-1 не была выявлена. По данным интервенционных исследований, оценивающих влияние добавок витамина D, риск развития СД-1 отсутствует.

8. Психологический стресс. В нескольких исследованиях показана повышенная частота стрессовых психологических ситуаций у детей, у которых впоследствии развился СД-1. Неизвестно, только ли эти стрессы усугубляют существующий аутоиммунитет, или они действительно провоцируют развитие аутоиммунитета через эпигенетические механизмы.

г) Патогенез и естественное развитие сахарного диабета 1-го типа. При СД-1 у генетически предрасположенного человека развивается аутоиммунитет против собственных β-клеток. Причина этого аутоиммунного ответа сложна и многофакторна. У некоторых пациентов этот иммуноопосредованный процесс приводит к прогрессирующему разрушению 0-клеток до потери их критической массы и дефицита инсулина, вследствие которого развиваются клинические признаки СД-1. Если жизнеспособные β-клетки все еще присутствуют и продуцируют некоторое количество инсулина в момент постановки диагноза, может наступить частичная ремиссия заболевания («медовый месяц»), но со временем, несмотря на любую регенерацию и/или сохранение β-клеток, все большее их число разрушается, а пациент становится полностью зависимым от экзогенного инсулина (рис. 2). В дальнейшем у некоторых из этих пациентов развиваются вторичные осложнения СД, которые частично связаны с уровнем компенсации СД. Таким образом, естественное развитие СД-1 характеризуется наличием некоторых или всех нижеперечисленных стадий с двумя четко определенными стадиями, проявляющимися до появления симптомов:

1) Наличие ≥2 аутоАТл к островковым клеткам в сочетании с нормогликемией до появления симптомов; стадия может длиться от нескольких лет до нескольких десятилетий.

2) β-клеточный аутоиммунитет с дисгликемией и отсутствием симптомов; длительность стадии короче первой.

3) Появление симптомов заболевания; обычно довольно короткая (недели, редко месяцы).

4) Преходящая ремиссия, обычно проявляется в течение нескольких недель от начала заболевания и может длиться 6-12 мес.

5) Установленное заболевание; пожизненно.

6) Развитие осложнений; вариабельно.

1. Инициирование аутоиммунитета. Генетическая предрасположенность к СД-1 определена несколькими генами (см. раздел «Генетика» ниже), причем наибольший вклад вносят варианты в системе HLA. Тем не менее даже при наличии гаплотипов самого высокого риска у большинства носителей не развивается СД-1. У монозиготных близнецов конкордантность составляет 30-70%. Наблюдаемый рост заболеваемости СД-1, особенно среди детей младшего возраста в пределах генетически стабильной популяции пациентов, свидетельствует о соответствующих изменениях в окружающей среде. В патогенезе СД-1 задействован целый ряд факторов — экзогенные воздействия со стороны матери и в/утробное воздействие, метод родоразрешения, пищевой рацион в младенческом возрасте, вирусные инфекции и отсутствие контакта с определенными инфекциями, АБТ в анамнезе, микробиом ЖКТ и психологический стресс; однако их точная роль и механизм запуска или усугубления аутоиммунных реакций неясен.

Очевидно, что маркеры аутоиммунитета встречаются гораздо чаще, чем клинический СД-1: инициация аутоиммунитета — необходимое, но не достаточное условие для развития СД-1. Хотя до сих пор не выявлено убедительного инициирующего фактора, вероятно, что в большинстве диагностируемых в детстве случаев СД-1 запуск аутоиммунитета происходит очень рано. У большинства детей с дебютом СД-1 до 10 лет первые признаки аутоиммунитета появляются до 2 лет. Развитие аутоиммунной реактивности связано с появлением нескольких аутоАТл. Обычно у маленьких детей первыми появляются аутоАТл к инсулину, за ними — АТл к декарбоксилазе глутаминовой кислоты молекулярной массой 65 кДа, а затем — АТл к тирозинфосфатазе, ассоциированной с инсулиномой 2-го типа, и АТл к транспортеру цинка 8. Самые ранние АТл преимущественно относятся к подклассу IgG1. Наблюдается не только распространение аутоиммунной реактивности на большее количество АГн (аутоАТл к инсулину и декарбоксилазе глутаминовой кислоты молекулярной массой 65 кДа, инсулинома-ассоциированные АТл 2-го типа и АТл к транспортеру цинка 8), но и распространение эпитопа в пределах одного АГн.

Появляющиеся вначале АТл к декарбоксилазе глутаминовой кислоты молекулярной массой 65 кДа, как правило, направлены против средней области или карбоксильной терминальной группы, тогда как аминотерминальные АТл обычно появляются позже и реже встречаются у детей.

2. Доклинический аутоиммунитет с прогрессирующей потерей функций β-клеток. Практически у всех пациентов за появлением аутоиммунитета следует прогрессирующая или полная деструкция β-клеток (рис. 3 и 4). АТл — маркер аутоиммунитета, но фактическое повреждение β-клеток в основном опосредовано Т-клетками (см. рис. 4). Гистологический анализ ПЖЖ у больных с недавно возникшим СД-1 показывает инсулит с инфильтрацией островков Лангерганса мононуклеарными клетками, в т.ч. Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и натуральными киллерами. У мыши с СД без ожирения подобный клеточный инфильтрат сопровождается линейной потерей β-клеток до их полного исчезновения. По-видимому, этот процесс у человека с СД-1 не обязательно носит линейный характер и может иметь волнообразное течение с ремиссиями и рецидивами.

- Роль аутоантител. СД-1 не возникает непосредственно вследствие образования аутоАТл, но с увеличением их количества риск развития клинически выраженного СД резко возрастает: СД заболеют только 30% детей с одним типом АТл, но этот риск увеличится до 70% в 10 лет с появлением двух типов АТл и до 90% при обнаружении трех типов (см. рис. 3). Риск прогрессирования заболевания варьирует в зависимости от интенсивности ответа АТл: люди с более высокими титрами АТл с большей вероятностью разовьют клинические симптомы СД. Другой фактор прогрессирования повреждения 0-клеток — возраст, в котором развивается аутоиммунитет; дети, у которых аутоАТл к инсулину появились в течение первых двух лет жизни, быстро вырабатывали АТл к островковым клеткам и СД у них развивался чаще, чем у детей, у которых первые АТл появились в возрасте 5-8 лет.

- Роль генетики в прогрессировании заболевания. В крупном исследовании здоровых детей появление одиночных АТл было относительно распространенным и обычно преходящим явлением, не коррелирующим с наличием аллелей HLA высокого риска, но лица с такими аллелями более склонны к появлению множественных АТл и развитию СД. Появление АТл с большей вероятностью предсказывает развитие СД у лиц с отягощенным семейным анамнезом, чем у лиц без наследственности по СД-1. Таким образом, возможно, что факторы окружающей среды могут вызывать у многих детей транзиторную аутоиммунную реактивность, но у детей с генетической предрасположенностью более вероятно прогрессирование аутоиммунитета и развитие СД.

- Роль факторов окружающей среды. Факторы окружающей могут ускорять развитие СД-1 после первоначального появления аутоиммунитета. Об этом свидетельствует тот факт, что частота СД-1 между группами людей с одинаковой распространенностью аутоиммунитета может различаться в несколько раз: напр., заболеваемость СД-1 в Финляндии почти в 4 раза выше, чем в Литве, но доля аутоиммунитета одинакова в обеих странах.

Факт, что не у всех детей с признаками аутоиммунитета и аутореактивными Т-клетками развивается СД, указывает на существование контрольных точек, в которых аутоиммунный процесс может быть остановлен или обращен вспять.

3. Дебют проявлений заболевания. У пациентов с прогрессирующим разрушением β-клеток в конечном итоге развивается клинически выраженный СД-1. Раньше считалось, что к моменту развития клинических проявлений разрушается 90% общей массы β-клеток, но более поздние исследования показали, что это не всегда так. По-видимому, у детей младшего возраста происходит более быстрое и полное разрушение β-клеток, тогда как у детей старшего возраста и взрослых доля сохранных β-клеток больше (10-20% в образцах аутопсии), а некоторые β-клетки (1% от нормальной массы) сохраняются до 30 лет после манифестации заболевания. Аутопсию обычно проводят у пациентов, умерших от ДКА: эти цифры могут не соответствовать фактической массе β-клеток при постановке диагноза. Функциональные исследования показывают, что до 40% секреторной способности инсулина может сохраняться у взрослых в момент манифестации СД-1. Сверхчувствительные анализы показывают, что С-пептид возможно определить спустя десятилетия после начала заболевания. Тот факт, что лица с впервые выявленным СД все еще могут иметь значительную массу сохранившихся β-клеток, важен для вторичной профилактики СД-1.

Существование жизнеспособных β-клеток спустя годы или десятилетия после дебюта СД указывает на то, что некоторая степень восстановления функции β-клеток возможна даже у пациентов с длительным течением СД при наличии возможности остановки аутоиммунного деструктивного процесса и возможной регенерации островковых клеток.

д) Прогноз и профилактика. Аутоиммунная реактивность предшествует клиническим проявлениям: показатели созревания аутоиммунных реакций могут оказаться полезными маркерами для прогнозирования заболевания. Лица с риском развития СД-1 могут быть выявлены с учетом комбинации генетических, иммунологических и метаболических маркеров. Самый информативный генетический локус, HLA II класса (50% общего генетического риска), имеет низкую положительную прогностическую ценность при исследовании в общей популяции. АутоАТл — индикатор аутоиммунитета β-клеток (основа прогнозирования СД-1): легко обнаруживаются в венозной крови. Для сравнения: несмотря на то, что Т-лимфоциты опосредуют разрушение β-клеток, они редко встречаются в крови, а анализ их функции трудно стандартизировать и апробировать. У родственников пациентов с СД-1 первой линии родства количество положительных аутоАТл помогает оценить риск развития СД в течение 5 лет: низкий риск (1 тип аутоАТл: положительная прогностическая ценность — 2-6%), умеренный риск (2 типа аутоАТл: положительная прогностическая ценность — 21-40%) и высокий риск (>2 типов аутоАТл: положительная прогностическая ценность — 59-80%).

У детей с генотипом наиболее высокого риска развития СД-1 (HLA-DQB1*0201-DQAl *O5/DQB1*0302-DQAl*03) инсулит встречается 10 раз чаще (положительная прогностическая ценность — 21%), чем у детей с другими генотипами (положительная прогностическая ценность — 2,2%). АутоАТл полезны при прогнозировании развития СД-1 у родственников пациентов, но помимо этой очевидной группы населения требуется обследование общей популяции для выявления ЗЛ с риском СД-1. Около 90% людей с впервые выявленным СД-1 не имеют наследственной отягощенности. Скрининг общей популяции трудно оправдать отчасти потому, что распространенность аутоАТл значительно превышает распространенность СД у людей без родственных связей, что приводит к большому количеству л/п-результатов.

е) Патофизиология. Инсулин играет важную роль в хранении и восстановлении клеточного топлива. Его секреция в ответ на прием пищи зависит от взаимодействия нейронных, гормональных и субстрат-связанных механизмов, которые позволяют контролировать распределение поглощенной пищи как источника энергии для немедленного или будущего использования. Уровень инсулина должен быть снижен, чтобы затем при голодании мобилизовать запасенную энергию. Таким образом, при нормальном метаболизме существуют регулярные колебания между постпрандиальным, высокоинсулиновым анаболическим состоянием и голоданием, низкоинсулиновым катаболическим состоянием, которые влияют на печень, мышцы и жировую ткань (табл. 4). СД-1 — прогрессирующее катаболическое состояние с низким уровнем инсулина, при котором прием пищи не снижает, а стимулирует катаболические процессы. При умеренной инсулиновой недостаточности снижается утилизация глюкозы мышцами и жиром и появляется постпрандиальная гипергликемия. При еще более низком уровне инсулина печень избыточно вырабатывает глюкозу путем гликогенолиза и глюконеогенеза, что приводит к гипергликемии натощак.

Гипергликемия приводит к осмотическому диурезу (глюкозурии) при превышении почечного порога (180 мг/дл; 10 ммоль/л). В результате потери калорий, электролитов и прогрессирующего обезвоживания возникает физиологический стресс с гиперсекрецией стрессорных гормонов (адреналина, кортизола, гормона роста и глюкагона). Эти гормоны способствуют метаболической декомпенсации путем дальнейшего нарушения секреции инсулина (адреналин), антагонизма его действия (адреналин, кортизол, гормон роста) и активации гликогенолиза, глюконеогенеза, липолиза и кетогенеза (глюкагон, адреналин, гормон роста и кортизол), одновременно снижая утилизацию глюкозы и ее клиренс (адреналин, гормон роста, кортизол).

Сочетание дефицита инсулина и повышенного уровня контринсулярных гормонов в плазме крови — причина ускоренного липолиза и нарушения синтеза липидов, в результате чего повышается плазменная концентрация общих липидов, холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот. Гормональное взаимодействие дефицита инсулина и избытка глюкагона сдвигает метаболизм свободных жирных кислот в сторону образования кетоновых тел; ускоренное образование кетоновых тел, главным образом β-гидроксибутирата и ацетоацетата, превышает способность к их периферической утилизации и почечной экскреции. Накопление кетокислот приводит к метаболическому ацидозу и компенсаторному развитию вследствие избытка СO₂ глубокого дыхания без одышки (дыхание Куссмауля). Образующийся при неферментативном превращении ацетоацетата ацетон отвечает за характерный «фруктовый» запах при дыхании. Кетоны выводятся с мочой вместе с катионами, тем самым еще больше увеличивая потери воды, электролитов и восстанавительную способность бикарбоната. При прогрессирующем обезвоживании, ацидозе, гиперосмоляльности и снижении потребления кислорода ГМ сознание нарушается и развивается кома.

ж) Клинические проявления. Классические клинические проявления впервые возникшего СД у детей возникают как отражение гипергликемии и катаболического физиологического состояния: полиурия, полидипсия, полифагия и потеря МТ. Другие общие симптомы: усталость, слабость, общее недомогание. У пациентов с более поздней стадией заболевания возможны признаки ДКА — обезвоживание, тошнота, рвота, апатия, изменение психического статуса и в крайних случаях — кома. При неустановленном диагнозе прогрессирование симптомов следует предсказуемому течению от ранней интермиттирующей полиурии до стойкой полиурии и потери МТ с последующим развитием ДКА. В большинстве случаев начальное развитие симптомов происходит в течение нескольких недель, а не месяцев.

На начальной стадии, для которой характерно лишь снижение запаса инсулина, может возникать только бессимптомная постпрандиальная гипергликемия. По мере снижения секреторной способности инсулина уровень глюкозы в крови начинает повышаться. При повышении уровня глюкозы крови выше почечного порога появляется интермиттирующая полиурия и/или никтурия. При дальнейшей потере β-клеток хроническая гипергликемия вызывает более стойкий диурез, который часто включает ночной энурез у детей младшего возраста. У пациенток вследствие хронической гликозурии возможен кандидозный вульвовагинит. В конечном итоге суточные потери воды и глюкозы могут достигать 5 л и 250 г соответственно, что составляет 1000 калорий или 50% от их среднесуточного потребления. Эти потери приводят к компенсаторной полидипсии и полифагии, но при отсутствии лечения неизбежно последуют прогрессирующее обезвоживание и потеря веса.

По мере прогрессирования заболевания накапливаются кетокислоты. На этой стадии заболевания возможно быстрое клиническое ухудшение. Накопление кетокислот провоцирует боль в животе, тошноту и рвоту, препятствуя способности пациента поддерживать достаточное восполнение пероральным путем потери воды с мочой. Обезвоживание усиливается — появляются слабость, ортостатическая гипотензия и дальнейшее снижение МТ. Как и в любом гиперосмотическом состоянии, степень дегидратации может быть клинически недооценена, поскольку в/сосудистый объем сохраняется за счет в/клеточ-ной жидкости. Признаки и симптомы прогрессирующего ДКА — дыхание Куссмауля (глубокое, учащенное дыхание без одышки), «фруктовый» запах изо рта (запах ацетона), удлинение интервала Q-T, снижение нейрокогнитивных функций и кома. У 20-40% детей с впервые выявленным диабетом кетоацидоз развивается до постановки диагноза.

У детей младшего возраста развитие клинических проявлений обычно происходит быстрее по причине более агрессивного аутоиммунного разрушения β-клеток и/или вследствие более низкой их массы. Дебют СД в младенчестве чаще происходит с манифестации ДКА. Потеря МТ у детей младшего возраста и лиц с быстро прогрессирующим заболеванием происходит в основном за счет острой потери жидкости, тогда как снижение МТ у подростков и лиц с медленно прогрессирующим заболеванием также включает значительный дефицит жировой и мышечной массы в результате длительного голодания. Прогрессирование симптомов у любого ребенка может быть ускорено стрессом вследствие интеркуррентных заболеваний или травм, при которых контррегуляторные (стрессовые) гормоны противодействуют ограниченной секреторной способности инсулина.

з) Диагностика. Поставить диагноз СД-1 обычно просто (см. табл. 2): большинство симптомов неспецифические, но наиболее важный признак — неадекватная полиурия у любого ребенка с признаками обезвоживания и плохой прибавкой МТ. Гипергликемию капиллярной крови определяют с помощью глюкометра; гликозурию и кетонурию — при помощи исследования мочи тест-полосками. Уровень глюкозы крови >200 мг/дл (11,1 ммоль/л) в любом измерении в сочетании с типичными симптомами, вне зависимости от наличия кетонурии, подтверждает диагноз. У детей с ожирением необходимо учитывать возможность развития СД-2 (см. раздел «СД-2»). После подтверждения гипергликемии целесообразно исключить метаболический ацидоз (особенно при кетонурии) — бикарбонат и pH венозной крови, и оценить электролитные нарушения даже при минимальных признаках обезвоживания.

Исходный уровень HbAlc полезен для подтверждения диагноза и оценки продолжительности периода гипергликемии; с учетом исходного показателя возможно определить эффективность последующей терапии. Ложно заниженный уровень HbA1c возможен при гемолитических анемиях, истинной эритроцитарной аплазии, гемотрансфузиях и анемиях вследствие кровотечения, циррозе, миелодисплазии или почечной недостаточности после ее терапии эритропоэтином. Базовый уровень HbA1c может быть выше у афроамериканцев, чем у белых.

Необходимость тестирования на аутоиммуннитет (выявление аутоАТл к СД-1) следует рассматривать в случаях невозможной ДД СД-1 и СД-2 и/или при отягощенном наследственном анамнезе, позволяющим заподозрить моногенный СД. Одновременно следует исключить или подтвердить другие ассоциированные с СД-1 аутоиммунные заболевания — целиакию [определение АТл к тканевой трансглутаминазе класса A (IgA) и общего IgA] и аутоиммунный гипотиреоз (ТТГ и Т ). Значительные физиологические отклонения могут повлиять на результаты скрининговых тестов на целиакию и функции ЩЖ, поэтому людям с незначительными отклонениями следует повторить исследования через несколько недель. Ввиду повышенного риска заболеваний ССС необходимо исследовать липидный профиль натощак у детей >10 лет.

В редких случаях транзиторная гипергликемия с гликозурией наблюдаются у детей при значительном физическом напряжении или остром заболевании. Обычно эти нарушения проходят бесследно после восстановления и исключения стрессовых факторов. Вызванная стрессом гипергликемия может отражать ограниченный запас инсулина в результате повышения уровня контррегуляторных гормонов — ребенок с транзиторной гипергликемией должен находиться под наблюдением на предмет развития симптомов персистирующей гипергликемии, а в случае их возникновения показан тест на HbA1c (рутинное исследование у ребенка без клинических симптомов не требуется).

Проведение рутинного скрининга — определение постпрандиального уровня глюкозы в крови или проведение перорального глюкозотолерантного теста — показало низкую частоту выявления заболевания у здоровых детей (даже в группе риска, напр. у братьев и сестер детей с СД). Данные скрининговые процедуры у детей не рекомендуется.

и) Лечение. Терапию подбирают с учетом степени дефицита инсулина на момент обращения. Симптомы у большинства детей с впервые выявленным СД-1 легкие или умеренные, степень обезвоживания минимальна, характерны отсутствие в анамнезе рвоты и ДКА. Лечение таким детям можно начинать непосредственно с п/к инсулинотерапии. Около 20-40% детей с впервые выявленным диабетом имеют ДКА, который можно условно классифицировать как легкий, умеренный или тяжелый (табл. 5); разнообразие симптомов зависит от степени ДКА. Главные биохимические нарушения — повышение уровня кетонов в крови и моче, увеличение анионного интервала, снижение уровня бикарбоната (или общего CO₂) и pH сыворотки крови, повышение эффективной осмоляльности сыворотки. При гипергликемии обычно наблюдается гипонатриемия вследствие осмотического разведения при переходе воды во внеклеточную среду. Часто после длительной полиурии наблюдается истощение запасов калия и фосфата, однако оно может быть замаскировано ацидозом, который способствует переходу этих ионов во внеклеточное пространство.

1. Лечение диабетического кетоацидоза. Тяжелая инсулиновая недостаточность (или отсутствие эффективного действия инсулина) приводит к физиологическому каскаду событий по трем основным направлениям:

1) Избыточная выработка глюкозы в сочетании с ее сниженной утилизацией ведут к повышению уровня глюкозы в сыворотке крови. Это приводит к осмотическому диурезу с потерей жидкости и электролитов, обезвоживанию и активации РААС с ускоренной потерей калия. При выраженном повышении уровня глюкозы и обезвоживании в течение нескольких часов увеличивается риск развития отека ГМ.

2) Усиление катаболических процессов приводит к потере клетками натрия, калия и фосфатов.

3) Повышенное высвобождение свободных жирных кислот из периферических жировых запасов обеспечивает субстрат для синтеза кетокислот в печени. После накопления кетокислот буферные системы истощаются, и развивается метаболический ацидоз.

Терапия должна быть направлена и на исходное событие в этом каскаде (дефицит инсулина), и на последующие физиологические нарушения.

Устранение ДКА связано с неотъемлемыми рисками — гипогликемией, гипокалиемией и отеком ГМ. Любой протокол необходимо использовать с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациента. Корректировка терапии с опорой на здравый смысл возможна при любой степени ДКА (табл. 6 и 7).

2. Гипергликемия и обезвоживание. Введение инсулина необходимо для стимуляции поступления глюкозы в клетки, подавления выработки глюкозы печенью и торможения поступления жирных кислот с периферии в печень. Болюсное введение инсулина в начале лечения не ускоряет выздоровление и может увеличить риск развития гипокалиемии и гипогликемии: в/в-введение инсулина начинают со скоростью 0,1 ЕД/кг/час без предшествующего болюсного введения. Эта дозировка приблизительно равна максимальному выбросу инсулина во время перорального глюкозотолерантного теста у ЗЛ. Регидратация снижает уровень глюкозы, улучшает почечную перфузию и усиливает почечную экскрецию. Комбинация инсулинотерпии и регидратации способствует быстрому первоначальному снижению уровня глюкозы крови. Стойкое снижение глюкозы >100 мг/дл/ч (>5,5 ммоль/л/ч) увеличивает риск развития отека ГМ — следует тщательно контролировать уровень глюкозы крови и корректировать концентрацию декстрозы в растворах для инфузионной терапии.

Как правило, когда уровень глюкозы крови падает <300 мг/дл, концентрация декстрозы в растворе для в/в-введения должна составлять 5% (5% раствор декстрозы); при уровне глюкозы <200 мг/дл — 10%. Использование системы одновременного подключения двух пакетов с растворами предпочтительно при ДКА для управления концентрацией декстрозы в растворе для инфузионной терапии (см. табл. 6): одновременно используют два пакета с растворами для в/в-введения с одинаковой концентрацией электролитов, где в одном пакете содержится 0% декстрозы (изотонический раствор натрия хлорида), а в другом — 10% декстрозы в изотоническом растворе натрия хлорида. Растворы вводят через Y-образный порт, что облегчает титрование концентрации декстрозы в диапазоне 0-10%.

При снижении глюкозы <180 мг/дл (10 ммоль/л) осмотический диурез прекращается и регидратация ускоряется без дальнейшего увеличения скорости инфузии. Нормализация гликемии происходит задолго до коррекции ацидоза, поэтому инсулин по-прежнему необходим для контроля высвобождения жирных кислот и кетоза. При снижении глюкозы <100 мг/дл несмотря на в/в-введение растворов с 10% декстрозой скорость в/в инсулина возможно снизить <0,1 ЕД/кг/час.

Необходимо ограничивать скорость восполнения дефицита жидкости вследствие потенциального риска отека ГМ. Осторожная регидратация разумна для любого ребенка в гиперосмотическом состоянии. Эффективная осмоляльность сыворотки [E_osm = 2 х (некорригированный Na) + (глюкоза)] отражает в/клеточную и внеклеточную гидратацию лучше, чем измеряемая осмоляльность плазмы. Для расчета нужны уровни натрия и глюкозы в ммоль/л. В начале терапии данное значение обычно повышено и в дальнейшем постепенно нормализуется. Его быстрое или, наоборот, медленное снижение до субнормальных величин может указывать на избыток свободной воды, поступающей во в/сосудистое пространство, а также на высокий риск отека ГМ. Не рекомендуется разрешать пациентам пить до завершения регидратации и снижения риска электролитных нарушений. В качестве минимального перорального объема возможно дать ледяную крошку в ограниченном количестве.

Необходим тщательный контроль всей введенной и выделенной жидкости. У детей с ДКА расчет дефицита жидкости по клиническим признакам затруднен, поскольку в/сосудистый объем лучше поддерживается в гипертоническом состоянии. При любой степени тахикардии, снижении времени наполнения капилляров и/или температуры кожи, ортостатическом изменении АД ребенок с ДКА будет более обезвожен, чем ребенок с изотонической дегидратацией. Сохраняется неопределенность в отношении идеального протокола в/в-регидратации при ДКА. Как правило, в течение 1-2 ч в/в вводят начальный болюс изотонического раствора натрия хлорида без глюкозы [натрия хлорид раствор сложный (калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид) («Раствор Рингера») или 0,9% раствор натрия хлорида] в дозе 10-20 мл/кг. В дальнейшем болюсное введение жидкости показано только пациентам с нестабильной гемодинамикой. Поскольку у пациента неизбежно есть гипертоническое состояние, данный болюс вводят в виде изотонического раствора натрия хлорида, что позволяет сохранить большую часть начального объема введенной жидкости во в/сосудистом пространстве.

Дальшейшее восстановление объема жидкости заключается во в/в-введении в течение 24-48 ч 0,45% или 0,9% раствора натрия хлорида с рассчитанной с целью восполнения дефицита жидкости скоростью (после вычитания начального болюса) + поддерживающая доза.

При наличии данных о МТ пациента дефицит жидкости можно рассчитать эмпирически из расчета 5-10% от веса в зависимости от клинической тяжести или исходя из стандартного дефицита воды (85 мл/кг): на практике это обычно = 1,5 х поддерживающую дозу.

Начальный уровень натрия крови обычно в норме или снижен вследствие характерного для гипергликемии осмолярного разведения и повышения безнатриевой липидной фракции. Расчет восстановленного или «истинного» уровня сывороточного натрия для любого уровня глюкозы >100 мг/дл (5,5 ммоль/л) проводят следующим образом:

[Na⁺]+(l,6 мэкв/л Na⁺ на каждые 100 мг/дл глюкозы, >100) или

[Na⁺]+(l,6 мэкв/л Na⁺ на каждые 5,6 ммоль/л глюкозы >5,6).

Уровень натрия должен увеличиваться 1,6 ммоль/л на каждое снижение глюкозы на 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Скорректированный натрий обычно в норме или слегка повышен и свидетельствует об умеренной гипернатриемической дегидратации. При корригированном значении >150 ммоль/л возможно тяжелое гипернатриемическое обезвоживание, что может потребовать более медленного восстановления объема жидкости. Во время терапии уровень натрия должен повышаться постепенно. Снижение натрия может указывать на избыточное накопление свободной воды и высокий риск отека ГМ.

3. Катаболические потери. Метаболический сдвиг в сторону катаболизма и ацидоз ведут к перемещению калия и фосфата из клеток в кровь. Осмотический диурез, калийуретический эффект повышенного уровня альдостерона и кетонурия ускоряют выведение калия и фосфата почками. Натрий теряется с мочой, но потеря свободной воды превышает изотонические потери. При длительно текущем заболевании и тяжелом ДКА общие потери организма могут достигать 10-13 мэкв/кг натрия, 5-6 мэкв/кг калия и 4-5 мэкв/кг фосфата. Эти потери продолжаются в течение нескольких часов после начала терапии и до восстановления катаболизма и достижения контроля диуреза. Напр., 50% введенного натрия может быть потеряно с мочой во время инфузионной терапии. Даже если удается восстановить дефицит натрия в течение 24 ч, уровни в/клеточного калия и фосфата не восстанавливаются полностью в течение нескольких дней.

Несмотря на то, что в организме пациентов с ДКА есть общий дефицит калия, исходный его уровень в сыворотке крови часто в норме или повышен. Это обусловлено движением калия из в/клеточного пространства в кровь как в рамках процесса буферизации кетокислот, так и вследствие катаболического сдвига. Эти эффекты устраняются во время терапии, и калий возвращается во в/клеточное пространство. Регидратация увеличивает почечный кровоток, что позволяет увеличить экскрецию калия в условиях повышенного уровня альдостерона. Конечным результатом часто является резкое снижение уровня калия в сыворотке крови, особенно при тяжелом ДКА. Это может спровоцировать нарушения сердечной проводимости — уплощение зубца Т и удлинение комплекса QRS, а также вызвать слабость скелетных мышц или кишечную непроходимость. Риск дисфункции миокарда выше при шоке и/или ацидозе. Необходимо внимательно контролировать уровень калия и продолжать мониторинг ЭКГ до полного купирования ДКА.

После снижения уровня калия в сыворотке крови <5,5 мэкв/л следует добавить его в инфузионный раствор и титровать, как указано в табл. 6. Обычно для этих целей используют смесь калия хлорида (или калия ацетата) и калия фосфата в соотношении 1:1. В редких случаях следует временно приостановить в/в-введение инсулина, если уровень калия в сыворотке крови опускается <3 мэкв/л. Пока не ясно, вносит ли дефицит фосфатов вклад в развитие генерализованной мышечной слабости. Не установлено также, что недостаток фосфатов нарушает транспорт кислорода вследствие дефицита 2,3-дифосфоглицерата у детей. В большинстве случаев достаточно назначения калия фосфата в дозах, описанных выше; однако PRN допустимо дополнительное в/в-введение.

При ДКА, особенно при длительном абдоминальном дистрессе, возможен панкреатит (обычно легкого течения) и повышение сывороточной амилазы и липазы. Если липаза крови в норме, то повышение амилазы, вероятнее всего, неспецифического происхождения. Креатинин крови может быть ложно повышен вследстие влияния кетонов на методику автоматического анализа. Исходно повышенный показатель редко указывает на почечную недостаточность и требует перепроверки после снижения уровня кетокислот у ребенка. АМК также может быть повышен при преренальной азотемии — необходим контроль по мере регидратации пациента. Умеренно повышенные уровни креатинина или АМК не являются причиной для отказа от терапии калием при хорошем диурезе.

4. Накопление кетокислот. В/в-введения инсулина со скоростью 0,02-0,05 ЕД/кг/ч обычно достаточно для прекращения периферического высвобождения жирных кислот и образования субстрата для кетогенеза. При снижении глюкозы сыворотки <100 мг/дл (<5,5 ммоль/л) начальную скорость инфузии можно уменьшить, несмотря на добавление глюкозы в раствор для в/в-введения. Кетогенез продолжается до истощения запаса субстратов жирных кислот, уже находящихся в печени, но выработка кетокислот снижается гораздо быстрее без нового субстрата. При достижении контроля над выработкой кетокислот бикарбонатные буферы, восполняемые дистальными почечными канальцами и метаболизмом кетоновых тел, постепенно устраняют ацидоз. Терапия с применением бикарбоната может увеличить риск развития гипокалиемии и отека ГМ, поэтому ее следует рассматривать только в ситуациях тяжелого ацидоза, рефрактерного к стандартной схеме лечения ДКА.

При эффективной терапии наблюдается постоянное повышение pH и содержания бикарбоната в сыворотке, уменьшение дыхания Куссмауля и исчезновение боли в животе. Стойкий ацидоз указывает на недостаточную инфузионную или инсулинотерапию, инфекцию или, в редких случаях, на лактатацидоз. Кетоны мочи могут быть положительными после разрешения ДКА, т.к. реакция с нитропруссидом, обычно используемым для измерения уровня кетоновых тел в моче с помощью тест-полосок, измеряет только уровень ацетоацетата. При ДКА наибольшая часть избытка кетоновых тел представлена β-гидроксибутиратом, который в данной ситуации увеличивает нормальное отношение к ацетоацетату с 3:1 до 8:1. С разрешением ацидоза β-гидроксибутират превращается в ацетоацетат, который выводится с мочой и определяется тест-полосками. Ввиду этого сохраняющаяся кетонурия может неверно отражать степень клинического улучшения: ее не следует рассматривать как показатель неэффективности лечения.

Уровень β-гидроксибутирата возможно измерить в сыворотке крови и даже в капиллярной крови с помощью кетометра (есть в некоторых протоколах контроля ДКА) для определения времени перехода от в/в-введения инсулина к п/к.

Всех пациентов с диагностированным СД и симптомами ДКА необходимо обследовать на наличие провоцирующих событий (инфекции, плохой комплаентности, травмы), которые могли спровоцировать метаболическую декомпенсацию.

5. Протокол лечения диабетического кетоацидоза. Единый подход к лечению ДКА упрощает тактику лечения и может быть безопасно использован у большинства детей. Объем инфузионной терапии лучше всего рассчитывать исходя из МТ, а не площади поверхности тела (м²), поскольку у остро заболевшего ребенка в критическом состоянии измерение роста затруднено. Дети с ДКА легкой степени восстанавливаются через 10-20 ч и нуждаются в инфузионной терапии в меньшем объеме перед переходом на пероральный прием жидкости, в то время как дети с ДКА более тяжелой степени могут восстанавливаться до 36 ч. Любой ребенок может быть переведен на пероральный прием жидкости и п/к-введение инсулина после разрешения ДКА (общий уровень CO₂ >15 мэкв/л; pH >7,30; натрий крови — 135-145 мэкв/л; нормализация анионного интервала; отсутствие рвоты). После введения инсулина длительного действия или начала непрерывной п/к-инфузии с использованием помпы в/в капельное введение инсулина можно прекратить через ~30 мин.

Как правило, перевод на п/к-введение проводят во время еды для возможности введения также инсулина короткого действия. Может потребоваться частое (каждые 2-3 ч) болюсное введение инсулина короткого действия до устранения кетоза.

Лист контроля за состоянием больного обязателен для точного мониторинга ацидоза, уровня электролитов, баланса жидкости и клинического состояния, особенно при переводе из ОНМП в стационар. Наилучшая реализация листа контроля за состоянием осуществляется с помощью централизованной компьютерной системы, которая обеспечивает быстрое обновление и широкую доступность, а также выделение критически важных параметров на основе установленных правил. Бумажного листа контроля за состоянием больного достаточно, если он находится в палате с пациентом, поддерживается в актуальном состоянии и часто пересматривается врачом. Любой лист контроля должен иметь колонки для последовательного учета уровня электролитов, pH, глюкозы и баланса жидкости.

Внимание! Определение глюкозы крови необходимо проводить каждый час, а электролитов — каждые 1-2 ч у детей с ДКА тяжелой степени и каждые 3-4 ч у детей с ДКА легкой и умеренной степени.

6. Отек головного мозга. Со стандартизацией протоколов лечения ДКА уровень смертности от отека ГМ снизился, однако он по-прежнему остается значимой причиной в структуре заболеваемости и смертности детей и подростков с СД-1. Этиология недостаточно изучена. Исследование ДКА по методу случай-контроль показало, что исходный ацидоз и нарушения концентраций натрия, калия и АМК — важные прогностические факторы риска отека ГМ. Раннее в/в болюсное введение инсулина и большой объем инфузионной терапии также были определены как факторы риска. За последние 15-20 лет частота развития отека ГМ у детей с ДКА не изменилась, несмотря на широкое внедрение протоколов постепенного восполнения жидкости. Визуализация зачастую не помогает при постановке этого диагноза. Каждый пациент должен находиться под пристальным наблюдением. Во всех случаях, кроме самых легких, оно включает в себя частые неврологические осмотры на наличие любых признаков повышения ВЧД — изменения сознания, угнетенного дыхания, усиливающейся головной боли, брадикардии, апноэ, изменений зрачков, отека диска зрительного нерва, положения тела и судорог.

Внимание! Немедленные мероприятия в случае развития отека ГМ: подъем головного конца кровати, снижение скорости в/в-введения жидкости и в/в-введение маннито-ла в дозе 1 г/кг в течение 20 мин. Необходимо быть в курсе изменений лабораторных показателей, т. к. возможно быстрое развитие гипокалиемии или гипогликемии. У детей с ДКА умеренной и тяжелой степени общий риск развития отека ГМ выше — они должны получать лечение в условиях стационара при соответствующем наблюдении.

7. Некетотическая гиперосмолярная кома. Для данного синдрома характерны выраженная гипергликемия (глюкоза крови >800 мг/дл; >44 ммоль/л), отсутствие или незначительный кетоз, некетотический ацидоз, тяжелое обезвоживание, снижение реакции на окружающее или кома, другие неврологические симптомы — большие судорожные припадки, гипертермия, гемипарез, положительный рефлекс Бабинского. Дыхание обычно неглубокое, однако сопутствующий метаболический лактоацидоз может проявляться в виде дыхания Куссмауля. Осмоляльность сыворотки обычно >350 мосм/кг. Данное состояние редко встречается у детей, но его частота увеличивается с ростом заболеваемости СД-2. Уровень смертности среди взрослых высок, возможно, вследствие задержки диагностики и соответствующего лечения. У детей отмечается высокая частота проявления ранее существовавших неврологических повреждений. Тяжелая гипергликемия может сохраняться несколько дней, а осмотическая полиурия и обезвоживание могут частично компенсироваться увеличением потребления жидкости.

В дальнейшем чувство жажды уменьшается вследствие изменений в гипоталамическом центре жажды в результате гиперосмолярности и, в некоторых случаях, в результате ранее существовавшего дефекта в гипоталамическом механизме осморегуляции.

Низкая выработка кетонов объясняется гиперосмолярностью, которая in vitro ослабляет липолитический эффект адреналина и антилиполитический эффект остаточного инсулина; ослабление липолиза при терапевтическом применении β-адреноблокаторов может способствовать развитию этого состояния. Угнетение сознания тесно коррелирует со степенью гиперосмолярности. Гемоконцентрация может предрасполагать к артериальным и венозным тромбозам сосудов ГМ до начала терапии.

Лечение некетотической гиперосмолярной комы направлено на быстрое восполнение дефицита в/сосудистого объема изотоническим раствором натрия хлорида и медленную, постепенную коррекцию гиперосмолярного состояния. Дефицит жидкости следует оценивать в 12-15% от МТ. Для снижения тахикардии и нарушений перфузии могут потребоваться дополнительные болюсные введения физиологического раствора. Гипотонический (0,45% натрия хлорида) или изотонический раствор вводят с таким расчетом, чтобы в первые 12 ч восполнить 50% дефицита объема, а оставшуюся часть — в течение последующих 24 ч. Скорость инфузии и концентрацию изотонического раствора натрия хлорида титруют таким образом, чтобы осмоляльность сыворотки снижалась медленно. При достижении глюкозой уровня 300 мг/дл инфузионный раствор следует заменить на 5% раствор декстрозы в 0,225% натрия хлорида. К каждому из этих растворов следует добавлять ~20 мэкв/л хлорида калия для предотвращения гипокалиемии.

Для обеспечения адекватной корректировки вводимого калия и инсулина концентрации калия и глюкозы в плазме следует контролировать с интервалом в 2 ч в течение первых 12 ч и с интервалом 4 ч в течение последующих 24 ч.

Назначение непрерывной в/в-инфузии инсулина возможно только после прекращения снижения уровня глюкозы крови на фоне введения жидкости. В/в-введение инсулина следует начинать с низкой дозы 0,025-0,05 ЕД/кг/ч и титровать до достижения медленного снижения уровня глюкозы крови на 50-75 мг/дл/ч (2,8-4,2 ммоль/л/ч). При наличии кетоза или тяжелого ацидоза может потребоваться более раннее начало инсулинотерапии.

к) Начало подкожной инсулинотерапии. Контроль СД включает в себя поддержание уровня глюкозы крови и HbAlc как можно ближе к норме, но без тенденции к гипогликемии; устранение полиурии и никтурии, предотвращение кетоацидоза, обеспечение нормального роста и развития и предупреждение развития осложнений — все это при минимальном влиянии на образ жизни. Специфические компоненты лечения — инсулинотерапия, подробное обучение ребенка и опекунов, восстановление привычного образа жизни. Каждый аспект следует рассматривать на ранней стадии общего ухода.

1. Инсулинотерапия. Инсулинотерапию назначают в момент постановки диагноза всем пациентам с СД-1. Начальная доза варьирует от 0,4 до 1,2 ЕД/кг/сут и зависит от ряда факторов — возраста, стадии полового созревания, наличия или отсутствия ДКА. Как правило, у детей препубертатного возраста без симптомов ДКА инсулинотерапия может быть начата в дозе 0,4-0,5 ЕД/кг/сут. Подросткам пубертатного возраста с избыточной МТ и симптомами ДКА могут потребоваться дозы 1,0-1,2 ЕД/кг/сут. Инсулиновая потребность в младенчестве очень вариабельна: от <0,2 ЕД/кг/сут до >1 ЕД/кг/сут. В табл. 7 показаны типичные начальные диапазоны общей суточной дозы инсулина в ЕД/кг/сут у детей.

Точная оптимальная доза инсулина может быть определена только эмпирически после начала инсулинотерапии в вышеуказанных стартовых дозах путем частого контроля гликемии и корректировки дозы инсулина. У многих детей с впервые выявленным СД сохранена некоторая остаточная функция β-клеток (период «медового месяца»), которая ассоциирована со снижением потребности в экзогенном инсулине вскоре после начала лечения. Остаточная функция β-клеток обычно угасает в течение нескольких месяцев, что проявляется стойким увеличением потребности в инсулине и колебаниями гликемии в более широком диапазоне.

Первоначальная схема инсулинотерапии должна быть направлена на оптимальный контроль гликемии и имитацию активности β-клеткок. Однако у способности инсулинотерапии дублировать функцию β-клеток есть определенные ограничения. Экзогенный инсулин первоначально не проходит через печень, тогда как 50% панкреатического инсулина поглощается ею как ключевым органом утилизации глюкозы. Абсорбция экзогенного инсулина продолжается несмотря на гипогликемию, в то время как эндогенная секреция инсулина прекращается и его уровень в сыворотке быстро снижается при обычном клиренсе. Скорость всасывания после инъекции зависит от места введения и уровня активности пациента, в то время как эндогенный инсулин секретируется непосредственно в портальный кровоток. Несмотря на эти фундаментальные физиологические различия, приемлемый контроль уровня глюкозы можно обеспечить с помощью аналогов инсулина, используемых в базис-болюсном режиме.

Базис-болюсные схемы лечения могут быть реализованы с помощью многократных ежедневных инъекций, где пролонгированный фоновый инсулин вводят 1-2 р/сут для контроля уровня глюкозы между приемами пищи (базальный), а инсулин быстрого действия вводят во время еды для покрытия углеводов и коррекции гипергликемии. В качестве альтернативы можно использовать инсулиновую помпу: инслуин быстрого действия выступает как базальный (через непрерывную инфузию) и как болюсный (во время еды и PRN купирования гипергликемии). Дозы инсулина короткого действия включают два компонента: углеводное соотношение (обычно выражаемое как 1 ЕД инсулина на заданное количество граммов углеводов) и фактор чувствительности к инсулину («поправочный фактор», обычно показывает, на сколько 1 ЕД инсулина снижает уровень глюкозы крови в мг/дл или ммоль/л). Формулы для расчета базальной дозы, углеводного соотношения и фактора чувствительности к инсулину от общей суточной дозы инсулина приведены в табл. 8, 9 и 10.

Все преаналоговые (генно-инженерные, оригинальные) инсулины образуют гексамеры, которые п/к диссоциируют на мономеры до момента всасывания в кровоток. Т.о., заметный эффект для обычного инсулина наступает через 30-60 мин после инъекции, что требует задержки приема пищи на такой же промежуток времени после инъекции для достижения оптимального эффекта. Такая задержка редко возможна в занятой жизни ребенка. Инсулин Регуляр имеет растянутый пик и длинный «хвост» для болюсного инсулина. Этот профиль ограничивает постпрандиальный контроль глюкозы, вызывает длительные пики с чрезмерными гипогликемическими эффектами между приемами пищи, а также увеличивает риск ночной гипогликемии. Нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин, инсулин изофан) — инсулин промежуточного действия с присущими ему ограничениями при применении в качестве базального инсулина, т.к. он не обеспечивает фоновый уровень инсулина без пиков. Это приводит к значительной гипогликемии в средневременном диапазоне. Т.о., часто бывает трудно предсказать его взаимодействие с инсулинами быстрого действия.

При сочетании инсулина Регуляр с НПХ-инсулином комбинированный профиль действия плохо имитирует нормальную эндогенную секрецию инсулина. Инсулин Ленте и инсулин Ультраленте — также инсулины промежуточного действия (их медицинское применение прекращено).

Инсулины лизпро, аспарт и глулизин — быстродействующие аналоги инсулина, которые всасываются гораздо быстрее, т.к. не образуют гексамеры. Они обеспечивают прерывистые импульсы с началом действия уже через 10 мин с небольшим перекрытием и коротким хвостовым эффектом — это позволяет лучше контролировать повышение уровня глюкозы после еды и уменьшает вероятность гипогликемии между приемами пищи или в ночное время. Разрабатываются другие аналоги инсулина сверхбыстрого действия — с перспективой еще более быстрого начала действия. Это может сделать эти инсулины особенно полезными для применения в инсулиновых помпах и системах с замкнутым контуром.

Аналоги инсулина длительного действия — инсулин гларгин, инсулин детемир и инсулин деглудек — разработаны для обеспечения более длительной продолжительности действия в диапазоне от 20 ч (инсулин гларгин) до 40 ч (инсулин деглудек). Инсулин гларгин образует осадок после п/к введения, детемир связывается с циркулирующим альбумином, а инсулин деглудек образует ди-гексамеры — все это приводит к стабилизации гексамерной структуры, замедлению диссоциации на мономеры инсулина и увеличению продолжительности действия. Результатом является более плоский 24-часовой профиль действия, что облегчает прогнозирование комбинированного эффекта болюса инсулина быстрого действия (инсулин лизпро, инсулин аспарт или инсулин глулизин), дополняющего базальный инсулин, и создает более физиологическую модель действия инсулина. Обеспечивается лучший контроль постпрандиального уровня глюкозы, а степень гипогликемии в промежутках между приемами пищи и в ночное время снижается. Иллюстрация профилей инсулинового эффекта доступных в настоящее время инсулинов короткого и длительного действия приведена на рис. 5 и 6.

При постановке диагноза базальную дозу инсулина длительного действия обычно рассчитывают таким образом, чтобы обеспечить 50% от общей суточной дозы, а остальную часть обеспечивают болюсными введениями инсулина короткого действия во время еды (расчеты, используемые для определения доз инсулина, приведены в табл. 7). Со временем соотношение базального инсулина к болюсному смещается вниз и приходит в зависимость от объема потребления углеводов (особенно в подростковом возрасте). У некоторых младенцев и детей младшего возраста может возникать потребность в более высоком проценте базального инсулина от суточной дозы. Существует значительная индивидуальная вариабельность в продолжительности действия инсулинов длительного действия, и некоторым детям младшего возраста и подросткам может потребоваться двукратное введение инсулина гларгина.

Предполагается, что введение инсулина деглудека может устранить необходимость в двукратном введении базального инсулина у большинства пациентов, однако необходим более обширный клинический опыт. Инсулины как длительного, так и короткого действия можно вводить при помощи многодозовых шприц-ручек, которые проще в использовании по сравнению с традиционным использованием шприца и флакона.

В некоторых семьях может отсутствовать возможность делать инъекции инсулина 4 р/сут. В таких случаях необходимо найти компромисс: режим из трех инъекций, включающий инсулин НПХ в комбинации с болюсами на завтрак и ужин аналогов инсулина быстрого действия и инсулина гларгина перед сном; такой режим может обеспечить удовлетворительный уровень глюкозы крови и избежать необходимости проведения инъекции в школе. Возможен вариант применения режима из двух инъекций, часто предполагающего использование комбинированных препаратов инсулина, включающих инсулины быстрого и промежуточного действия (напр., 70/30); в таком случае 70% общей суточной дозы обычно вводят во время завтрака, а 30% общей суточной дозы — за ужином. Примеры часто используемых режимов введения инсулина показаны на рис. 6.

2. Инсулинотерапия при помощи помпы. Постоянная п/к-инфузия инсулина с помощью инсулиновой помпы на батарейках обеспечивает приближенное к нормальному профилю действие инсулина в плазме крови и дает больше гибкости в отношении времени приема пищи и перекусов по сравнению с обычными режимами. Модели инсулиновых помп могут быть запрограммированы для поддержания уровня глюкозы до еды с учетом индивидуальных алгоритмов дозирования инсулина для данного пациента, в т.ч. соотношения инсулина к углеводам и фактора чувствительности к инсулину. Во время приема пищи пациент вводит показатели уровня глюкозы крови (возможна автоматическая передача с подключенного глюкометра) и содержание углеводов в данной пище, а компьютер помпы вычисляет правильную дозу болюса инсулина. Степень гликемического контроля зависит от степени приверженности пациента принципам самообслуживания, независимо от типа интенсивного режима инсулинотерапии. Одно из преимуществ лечения с помощью инсулиновой помпы — снижение частоты развития тяжелой гипогликемии и связанных с ней судорог.

Рандомизированные исследования режимов инсулинотерапии, состоящих из нескольких ежедневных инъекций с использованием инсулина гларгина и постоянной п/к-инфузии у детей с СД-1, показывают схожие параметры метаболического контроля и частоту гипогликемических эпизодов. Большинство пациентов начинают лечение с использования инсулиновых шприц-ручек; сроки перехода на инсулиновую помпу зависят от предпочтений пациента (как правило, 6-12 мес после постановки диагноза).

3. Системы непрерывного мониторинга глюкозы. Системы непрерывного мониторинга глюкозы состоят из п/к-датчика для непрерывного измерения глюкозы в интерстициальной жидкости и ресивера для сбора и отображения данных об ее уровне. Такие системы снижают, но не устраняют необходимость определения уровня капиллярной глюкозы — каждые 12 ч требуется калибровка. Системы непрерывного мониторинга глюкозы современного поколения предоставляют пациенту и/или опекуну данные об уровне глюкозы крови в режиме реального времени и могут быть интегрированы со смартфонами и/или часами. При достижении критически низкого порога уровня глюкозы система подает тревожный сигнал. Возможно установить дополнительные оповещения для уведомления о гипергликемии или быстрых темпах изменения уровня глюкозы. Краткосрочные исследования показывают клинические преимущества данных устройств по сравнению с традиционными методами контроля уровня глюкозы в случае их использования мотивированными и хорошо информированными пациентами.

Недостатки таких систем — необходимость пользователю реагировать на сигналы оповещения, интерпретировать данные и вмешиваться для предотвращения гипо- или гипергликемии; пропуск сигналов тревоги во время сна, утомление от тревожных сигналов и их игнорирование. Это снижает клиническую пользу систем непрерывного мониторинга глюкозы.

4. Системы управления гликемией с замкнутым контуром. Система с замкнутым контуром обеспечивает прямую связь между датчиком непрерывного мониторинга глюкозы и инсулиновой помпой для автоматической регулировки скорости инфузии инсулина в соответствии с уровнем глюкозы крови (рис. 7). Система с полностью замкнутым контуром теоретически может быть полностью независима от пользователя и улучшать гликемический контроль за счет раннего выявления и реагирования на отклонения уровня глюкозы от нормы и за счет минимизации возможности человеческой ошибки при дозировании инсулина. Клинические исследования проводили для оценки одногормональных (только инсулин) и бигормональных (инсулин и глюкагон) систем.

Первой системой с замкнутым контуром, одобренной FDA, была система Medtronic MiniMed 530G — система с датчиками, которая автоматически приостанавливает инфузию инсулина на 2 ч при снижении глюкозы крови ниже порогового уровня. Устройство подает сигнал тревоги, предупреждая пользователя о приостановлении работы на 2 ч; затем через 2 ч инфузия инсулина возобновляется с запрограммированной базальной скоростью. Новейшей системой с замкнутым контуром, одобренной FDA (2016 г.), является система Medtronic MiniMed 670G — гибридная система с замкнутым контуром, использующая алгоритм регуляции скорости базальной инфузии инсулина в соответствии с уровнем глюкозы. Пользователи по-прежнему должны рассчитывать углеводы и болюсную дозу инсулина на прием пищи (отсюда и название «гибрид»). Результаты краткосрочных клинических исследований свидетельствуют, что использование гибридных систем с замкнутым контуром может улучшить гликемический контроль, минимизировать колебания глюкозы крови и уменьшить частоту гипогликемии по сравнению с системами, дополненными датчиками.

Современные проблемы, препятствующие полному внедрению данной технологии, включают ограничения в точности и достоверности определения уровня глюкозы в интерстициальной жидкости и необходимость в инсулинах короткого действия с более быстрым началом действия.

5. Дополнительная медикаментозная терапия. Прамлинтида ацетат, синтетический аналог амилина, может быть полезен в комбинации с инсулинотерапией. Было показано, что у подростков он снижает постпрандиальную гипергликемию, дозу инсулина, скорость опорожнения желудка и уровень HbA1c. Его вводят п/к перед приемами пищи. Метформин (пероральный сахароснижающий препарат), обычно используемый для лечения СД-2, иногда применяют в клинической практике в качестве дополнительной терапии у пациентов с СД-1 с признаками выраженной инсулинорезистентности (напр., ожирением, потребностью в инсулине >1,2 ЕД/кг/сут, черным акантозом). Клиническое исследование, изучавшее эффект добавления в схему лечения метформина у подростков с СД-1 с избыточной МТ, не выявило устойчивого влияния метформина на снижение уровня HbAlc, но продемонстрировало снижение суточной дозы инсулина и ИМТ. Отчеты обсервационных исследований предоставляют неоднозначные данные. Как правило, данные препараты не назначают в момент постановки диагноза СД-1.

6. Базовое и углубленное образование при сахарном диабете. Лечение заключается как в назначении и корректировке дозы инсулина, так и в обучении пациента и его семьи. Наиболее эффективно обучение проводят опытные инструкторы по вопросам СД и диетологи. В острой фазе семье необходимо изучить основные принципы контроля и терапии — контроль глюкозы крови и/или кетонов в крови и моче, приготовление и введение п/к в нужное время правильной дозы инсулина, распознавание и лечение гипогликемии, базовый план питания. Большинство семей пытаются психологически приспособиться к новому диагнозу у своего ребенка и имеют ограниченную способность к запоминанию новой информации. Специально разработанные письменные материалы помогают семье в течение первых нескольких дней.

Детям и их семьям следует пройти углубленное обучение по самостоятельному управлению своим заболеванием для облегчения внедрения интенсивной инсулинотерапии. Это поможет пациентам и их семьям приобрести навыки управления СД во время занятий спортом или во время болезни. Обязательно обучение при использовании систем непрерывного мониторинга глюкозы или инсулиновой помпы.

7. Лечебное питание. Питание критически важно в детском и подростковом возрасте, когда необходимо адекватное потребление энергии для удовлетворения потребностей во время роста и развития. У ребенка с СД такие же потребности в питательных веществах, как у здоровых детей. Требования к питанию ребенка определяют на основе возраста, пола, МТ, уровня активности и пищевых предпочтений. Культурно-этнические предпочтения следует учитывать при составлении плана питания.

Рекомендуемая общая калорийность потребляемой пищи зависит от размера или площади поверхности тела, которые можно получить из стандартных таблиц (см. табл. 8 и 9). Сочетание источников энергии должно включать 55% углеводов, 30% жиров и 15% белков и должно подбираться индивидуально. Около 70% потребности в углеводах необходимо обеспечивать за счет сложных углеводов (напр., крахмала); потребление сахарозы и высокорафинированных сахаров следует ограничить. Сложные углеводы дольше перевариваются, всасываются и медленнее повышают уровень глюкозы крови, тогда как глюкоза из рафинированных сахаров (в т.ч. из газированных напитков) быстро всасывается и может вызвать значительные колебания метаболического обмена, поэтому следует избегать употребления подслащенных напитков (лимонады, соки). Необходимо ориентироваться на общее количество потребляемых калорий и углеводов, а не на их источник. Подсчет углеводов положен в основу обучения рациональному питанию и ведению пациентов с СД-1.

Пациентам и их семьям предоставляют информацию о содержании углеводов в различных продуктах и учат интерпретировать информацию с этикеток пищевых продуктов. Это позволяет пациентам корректировать дозу инсулина в соответствии с количеством потребляемых во время еды углеводов. Подсчет углеводов и соотношения инсулина к ним в рамках режима многократных ежедневных инъекций позволяет менее жестко планировать прием пищи — это улучшает качество жизни.

Рацион питания с высоким содержанием клетчатки полезен для улучшения уровня глюкозы крови. Рекомендуемое ежедневное потребление клетчатки в граммах: возраст в годах + 5.

Гликемический эффект от потребления умеренного количества сахарозы в составе богатых клетчаткой продуктов (напр., цельнозерновой хлеб), вероятно, не выше, чем при употреблении в пищу аналогов этих продуктов с низким содержанием клетчатки и без сахара. При отказе от употребления углеводов в попытке избежать введения инсулина может увеличиться потребление насыщенных жиров. Общее количество получаемой из жиров энергии не должно превышать 35%: необходимо объяснить пациенту, что потребление энергии из насыщенных жиров и трансжиров должно быть менее 10% от общего количества энергии. Следует уменьшить поступление в организм пищевых жиров из животных источников и заменить их полиненасыщенными жирами из растительных. Замена животного жира или сливочного масла при приготовлении пищи на растительное масло, а жирного мяса на нежирные сорта (птица и рыба) может помочь в достижении этих целей, снижении потребления холестерина и уровней ЛПНП крови. В табл. 9 приведены современные рекомендации по питанию при СД-1.

Каждый ребенок может и должен выбирать рацион питания, исходя из своих личных предпочтений с помощью лечащего врача и/или диетолога. Необходимо ежедневное сбалансированное питание. Время от времени допустимы излишества (лакомства), но их следует ограничить, так же как и для любого ребенка без СД. Следует часто вносить корректировки в планирование питания с учетом потребностей и желаний каждого ребенка. Для целевого метаболического уровня глюкозы важно постоянство в режиме питания с надлежащим дополнительным питанием в периоды ФН, пубертатного роста и при беременности.

8. Параметры мониторинга. Успех ежедневного ведения ребенка с СД оценивается степенью компетентности семьи, а впоследствии и самого ребенка в принятии на себя ответственности за ежедневное самообслуживание. Полученное ими в начале заболевания и непрерывно продолжающееся обучение в сочетании с опытом, приобретенным под руководством врачей, может обеспечить чувство уверенности при корректировке дозы инсулина в случае отклонений в режиме питания, при необычном уровне физической активности, интеркуррентных заболеваниях. Подобное принятие ответственности должно помочь им стать относительно независимыми от врача в вопросах обычного медицинского ухода. Врачу следует продолжать наблюдение и разделять ответственность с семьей и ребенком.

Самостоятельный контроль глюкозы крови — важный компонент управления СД. Эффективный контроль предусматривает и другие влияющие на уровень глюкозы крови факторы — дозу инсулина, уровень физической активности, изменения рациона питания, гипогликемию, болезнь. Регистрация этих моментов имеет ценность во время интерпретации данных, полученных при самостоятельном контроле глюкозы крови, коррекции дозы инсулина и обучении семьи. В случае возникновения расхождений между данными, полученными при самостоятельном контроле, и другими показателями гликемического контроля (напр., HbA1c), врачу следует деликатно прояснить ситуацию.

Ежедневный контроль глюкозы крови осуществляют с помощью пропитанных глюкозооксидазой тест-полосок, которые позволяют измерять уровень глюкозы в капле крови. Портативный глюкометр точно определяет концентрацию глюкозы крови. В глюкометрах есть микросхема памяти, позволяющая воспроизвести каждое измерение и дающая возможность рассчитать среднее значение измерений за заданный временной интервал и отобразить график на экране компьютера. Эта информация полезна для оценки степени контроля и изменения рекомендуемых режимов лечения. В продаже есть небольшое, приводимое в действие пружиной автоматизированное устройство (типа ланцет), при помощи которого можно взять капиллярную кровь относительно безболезненно.

Пациентов и их родителей следует научить использовать эти устройства для измерения глюкозы >4 р/сут: перед завтраком, обедом и ужином и перед сном. В начале инсулинотерапии и при ее коррекции с учетом вероятности влияния вводимого инсулина на ночной уровень глюкозы самостоятельный контроль гликемии следует проводить дополнительно в полночь и в 3 ч ночи.

В настоящее время рекомендуемый целевой уровень глюкозы крови — 90-130 мг/дл (5,0-7,2 ммоль/л) перед едой и 90-150 мг/дл (5,0-8,3 ммоль/л) перед сном; 4,0-7,0 ммоль/л перед едой и 4,4-7,8 ммоль/л перед сном. Однако целевые показатели гликемии необходимо подбирать для пациента индивидуально в зависимости от возраста, риска развития гипогликемии и других факторов.

Показатели уровня глюкозы крови, которые постоянно находятся на границе вышеуказанных допустимых значений или за ее пределами при отсутствии обусловливающей причины (физических упражнений, погрешностей в питании), являются показанием для изменения дозы инсулина. При высоком уровне глюкозы крови натощак вечернюю дозу инсулина длительного действия (или базальную скорость инфузии ранним утром; или в течение ночи — для пользователей инсулиновой помпы) увеличивают на 10-20%, и/или можно рассмотреть целесообразность дополнительного введения инсулина быстрого действия для обеспечения потребности в инсулине при перекусе перед сном. При превышении уровня глюкозы установленных пределов в полдень утреннее соотношение инсулина быстрого действия к углеводам увеличивают на 10-20%. При высоком уровне глюкозы перед ужином полуденное соотношение инсулина к углеводам увеличивают на 10-20%.

При высоком уровне глюкозы перед сном соотношение инсулина быстрого действия к углеводам перед ужином увеличивают на 10-15%. Если коррекция дозы инсулина, назначенная по причине гипергликемии, не приводит уровень глюкозы в норму, возможно увеличить на 10-20% фактор чувствительности к инсулину. Дозу инсулина уменьшают или заменяют препарат при персистирующем уровне глюкозы ниже целевых границ.

Необходимо проводить >4 измерений уровня глюкозы крови ежедневно. Однако некоторым детям и подросткам может потребоваться более частый контроль с учетом уровня их физической активности и частоты эпизодов гипогликемии в анамнезе. Следует поощрять семьи к повышению их осведомленности в вопросах лечения СД: они могут поддерживать почти нормальный уровень гликемии на протяжении длительного периода времени путем самостоятельного контроля уровня глюкозы в крови до еды и через 2 ч после еды в сочетании с режимом множественных ежедневных инъекций инсулина с корректировкой их PRN.

В 2016 г FDA впервые одобрила использование системы непрерывного мониторинга глюкозы вместо определения уровня глюкозы капиллярной крови из пальца для мониторинга и лечения СД у детей >2 лет. Такие системы минимально инвазивны и предусматривают п/к-размещение небольшого катетера, который не причиняет излишнего дискомфорта. Система предоставляет информацию, позволяющую пациенту и медперсоналу корректировать режим введения инсулина и план питания для улучшения гликемического контроля. Системы непрерывного мониторинга глюкозы могут быть полезны для выявления бессимптомной ночной гипогликемии и снижения уровня HbAlc без увеличения риска развития выраженной гипогликемии. Несмотря на то, что при использовании таких систем существуют потенциальные недостатки — недостаточный комплаенс, человеческий фактор, технические ошибки и отказ датчиков, — внедрение их в амбулаторную практику лечения СД позволяет клиницисту более точно диагностировать характер гликемии.

9. Гликированный гемоглобин. HbA1c — надежный показатель долгосрочного гликемического контроля. HbA1c — фракция Hb, к которой в сосудистом русле неферментативным путем присоединяется глюкоза. Образование HbAlc идет медленно и зависит от преобладающей концентрации глюкозы крови; оно необратимо и продолжается в течение всего срока жизни эритроцитов (120 дней). Чем выше концентрация глюкозы крови и чем дольше она воздействует на эритроцит, тем выше фракция HbAlc (выражается в % Hb). Значение HbAlc отражает среднюю концентрацию глюкозы крови за предыдущие 2-3 мес, т.к. образец крови в любой конкретный момент времени содержит смесь эритроцитов разного возраста, которые в течение различного времени находились под воздействием различной концентрации глюкозы. Может быть полезно перевести значение HbAlc в предполагаемое среднее значение глюкозы (eAG = среднесуточная глюкоза плазмы) у некоторых пациентов согласно уравнению:

eAG = 28,7 x HbA1c-46,7.

Среднесуточная глюкоза плазмы (ммоль/л) = = 1,5944 х HbA1c (%)-2,594*.

P.S. * Расчет среднесуточного уровня глюкозы плазмы за последние 3 мес, согласно КР «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 9-й выпуск, Москва 2019.

При измерении стандартизированными методами уровень HbAlc не зависит от изолированных эпизодов гипергликемии.

В настоящее время рекомендуется измерять HbA1c 3-4 раза в год для долгосрочного гликемического контроля. Чем ниже HbAlc, тем больше вероятность того, что осложения со стороны мелких кровеносных сосудов (ретинопатия, нефропатия) будут менее тяжелыми, а время их появления — отложенным (или они вообще не появятся). В зависимости от метода измерения HbAlc может быть ложно повышен при талассемии (или других состояниях с повышенным содержанием фетального Hb) и ложно снижен при серповидно-клеточной анемии (или других состояниях с высокой скоростью обновления эритроцитов). У таких пациентов вместо HbAlc можно определять фруктозамин. Несмотря на то, что в зависимости от используемого метода измерения уровень HbAlc может быть различен, у лиц без СД он обычно <6%. Целевой показатель HbAlc для детей с СД — <7,5% (<7,0%); для лиц >18 лет — <7,0% (<6,5%).

10. Физическая нагрузка. Ребенку с СД не следует запрещать физические упражнения в любой их форме, в т.ч. соревновательные виды спорта. Основное осложнение ФН у пациентов с СД — гипогликемия во время или в течение нескольких часов после ФН. При отсутствии гипогликемии при ФН корректировать рацион питания или дозу инсулина не следует. Регуляция уровня глюкозы может улучшаться за счет усиленной ее утилизации мышцами. Повышенная скорость всасывания инсулина из места инъекции — один из факторов, способствующих развитию гипогликемии во время ФН. Высокие уровни инсулина снижают выработку глюкозы в печени, поэтому ее количество не соответствует повышенной ее утилизации в работающие мышцы. Систематические ФН улучшают регуляцию уровня глюкозы за счет увеличения количества рецепторов к инсулину. У пациентов с плохой регуляцией обмена веществ активные физические упражнения могут привести к ДКА вследствие повышения уровня гормонов-антагонистов, вызванного ФН.

11. Преимущества улучшенного контроля гликемии. Исследование, посвященное контролю диабета и его осложнениям [Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)], убедительно доказало связь между более высоким уровнем глюкозы и поздними осложнениями вследствие поражения мелких сосудов. Углубленный систематический контроль течения СД привел к резкому снижению частоты встречаемости ретинопатии, нефропатии и нейропатии на 47-76%. Данные, полученные в подростковой когорте, продемонстрировали одинаковую степень улучшения и взаимосвязь между контролем гликемии и показателями микрососудистых осложнений.

Положительный эффект интенсифицированного лечения определяли по степени нормализации уровня глюкозы крови независимо от вида применяемой инсулинотерапии. Частый мониторинг глюкозы крови считали важным фактором в достижении лучшей гликемии у подростков и взрослых, получавших интенсифицированную терапию. Пациентам на инсулинотерапии проводили индивидуальный подбор целевых показателей гликемии и часто вносили коррективы на основе постоянного мониторинга глюкозы капиллярной крови. В командном подходе фокус внимания направляли на человека с СД как на главного инициатора амбулаторной помощи. МП постоянно корректировали для достижения нормального или почти нормального целевого показателя гликемии, избегая или минимизируя каждый эпизод гипогликемии. Обучение акцентировали на превентивном подходе к колебаниям глюкозы крови с постоянной коррекцией в случае любых отклонений. При невозможности предотвращения гипогликемии целевые показатели глюкозы крови корректировали в сторону их повышения.

СД способствует развитию и тяжести осложнений. Тем не менее у многих специалистов есть опасения по поводу использования результатов этого исследования применительно к детям дошкольного возраста, у которых отсутствуют ранние настораживающие проявления гипогликемии, и к детям школьного возраста в препубертатном периоде, которые не были включены в исследование DCCT. После завершения исследования в 1993 г. исследователи продолжили наблюдение за >90% участников. В последующем исследовании, получившем название «Эпидемиология мероприятий при диабете и его осложнений» [Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)], оценивали частоту и прогностические факторы развития заболеваний ССС (инфаркт, инсульт) или необходимость операции на сердце, а также диабетические осложнения со стороны глаз, почек и нервов. В ходе EDIC было продемонстрировано, что интенсивный контроль глюкозы крови снижает риск любого сердечно-сосудистого заболевания на 42%. Кроме того, интенсифицированная терапия с углубленным систематическим контролем гликемии снижала риск развития инфаркта, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых причин на 57%.

12. Гипогликемия. Гипогликемия значительно ограничивает возможность жесткого контроля глюкозы крови. Всасывание и действие инсулина после его введения не зависят от уровня глюкозы, т.о. возникает риск гипогликемии вследствие несбалансированного действия инсулина. Аналоги инсулина снижают этот риск, но не устраняют полностью. У большинства детей с СД-1 можно ожидать возникновения эпизода легкой гипогликемии еженедельно, умеренной гипогликемии — несколько раз в год, тяжелой гипогликемии — каждые несколько лет. Эти эпизоды обычно непредсказуемы, хотя ФН, задержка приема пищи или перекусов и значительные колебания глюкозы увеличивают риски. Младенцы и дети младшего возраста подвержены более высокому риску в связи с вариабельным уровнем активности и питания; они неспособны распознать ранние признаки гипогликемии и обладают меньшей способностью поиска источника пероральной глюкозы для купирования гипогликемии. Вследствие тяжелых гипогликемий у младенцев и детей младшего возраста повышен риск перманентного снижения когнитивных функций в долгосрочной перспективе: по этой причине можно позволить некоторое послабление в значении нижнего уровня глюкозы крови.

Гипогликемия возможна в любое время суток. Начальные симптомы (легкая гипогликемия) могут возникать при внезапном снижении глюкозы крови до уровня, не соответствующего стандартным критериям гипогликемии у детей без СД. Вследствие резкого подъема уровня катехоламинов в попытке организма противостоять избыточному действию инсулина возможны бледность, потливость, беспокойство или суетливость, чувство голода, тремор и тахикардия. У детей чаще наблюдаются поведенческие изменения — плаксивость, раздражительность и агрессия. По мере дальнейшего снижения уровня глюкозы возникает церебральная глюкопения, сопровождающаяся сонливостью, изменениями личности, спутанностью и помутнением сознания (умеренная гипогликемия) с последующей неспособностью обратиться за МП, судорогами и/или комой (тяжелая гипогликемия). Длительная тяжелая гипогликемия может привести к подавлению чувствительности или инсультоподобному фокальному двигательному дефекту, который может сохраняться и после купирования гипогликемии.

Несмотря на то, что необратимые последствия встречаются редко, тяжелая гипогликемия пугает ребенка и его семью, что может впоследствии приводить к значительному сопротивлению предпринимать попытки даже умеренного контроля уровня гликемии.

Гормон роста, кортизол, адреналин и глюкагон — важные контринсулярные регуляторные гормоны у детей. Адреналин и глюкагон наибольшее значение имеют у детей старшего возраста: многие пациенты с длительным течением СД-1 теряют способность к секреции глюкагона в ответ на гипогликемию; недостаточность адреналина у детей этого возраста может развиваться в составе генерализованной вегетативной нейропатии. Предупреждающие о снижении глюкозы признаки — результат высвобождения катехоламинов. Рецидивирующие эпизоды гипогликемии вследствие жесткого метаболического контроля могут усугублять частичную недостаточность гормонов-антагонистов инсулина и приводить к синдрому, заключающемуся в отсутствии ранних настораживающих проявлений гипогликемии, и снижению способности к восстановлению нормального уровня глюкозы (вегетативная недостаточность вследствие гипогликемии). Недопущение развития гипогликемии позволяет частично избавиться от этого состояния.

Наиболее важные факторы в управлении гипогликемией — понимание пациентом и его семьей симптомов, сопутствующих развитию гипогликемии, и предупреждающие действия при известных провоцирующих факторах (напр., ФН). Более строгая приверженность к нормальному уровню глюкозы увеличивает риск развития гипогликемий. Семье следует научиться распознавать типичные возможные сценарии возникновения гипогликемии, опираясь на записи в дневнике учета уровня глюкозы крови, с целью своевременной коррекции дозы инсулина для предотвращения предсказуемых гипогликемических эпизодов. Источник глюкозы должен быть доступен в любое время и в любом месте: в т.ч. в школе, на прогулке, во время визитов к друзьям и пр. По возможности следует подтвердить гипогликемию аппаратом для контроля уровня глюкозы для ее документальной фиксации до начала лечения, т.к. некоторые симптомы, сопровождающие гипогликемию, не всегда могут быть ее следствием. При подозрении на эпизод умеренной или тяжелой гипогликемии любой ребенок должен получить соответствующее лечение еще до контроля глюкозы крови.

Внимание! Важно не «перекупировать» гипогликемию избыточным количеством глюкозы: рекомендуется 15 г в виде сока, или сахаросодержащего напитка, или сладостей с последующим контролем глюкозы через 15-20 мин.

Следует также проинструктировать пациентов, родителей и преподавателей о введении глюкагона в случае, если ребенок не может перорально принять глюкозу. Набор для инъекции глюкагона необходимо хранить как дома, так и в школе. Дозы (в/м): МТ <20 кг — 0,5 мг, >20 кг — 1,0 мг. Введение глюкагона приводит к кратковременному высвобождению глюкозы из печени. Глюкагон может часто вызывать рвоту, что исключает дополнительный прием пероральной глюкозы, если уровень гликемии после ослабления эффекта глюкагона снова снижается: после инъекции глюкагона сопровождающие должны быть готовы отвезти ребенка в стационар для в/в-введения глюкозы.

Внимание! Глюкагон п/к в мини-дозе (10 мкг на каждый год жизни ребенка, но <150 мкг) эффективен при лечении гипогликемии у детей с уровнем глюкозы <60 мг/дл (<3,3 ммоль/л) в случае отсутствия реакции на введение пероральной глюкозы. Глюкагон разводят в соответствии с инструкцией и набирают в инсулиновый шприц — при этом 1 ЕД эквивалентна 10 мкг глюкагона.

13. Феномен «утренней зари» и феномен Сомоджи. Существует несколько причин, вследствие которых глюкоза крови может повышаться в ранние утренние часы, перед завтраком; чаще это происходит по причине снижения уровня инсулина. Считается, что феномен «утренней зари» вызван ночной секрецией гормона роста и повышенным клиренсом инсулина — это нормальный физиологический процесс, наблюдаемый у большинства подростков без СД и компенсируемый повышением выработки инсулина, но ребенок с СД-1 неспособен к подобной компенсации. Феномен «утренней зари» обычно повторяется с некоторой периодичностью и в большинстве случаев незначительно повышает глюкозу крови при утреннем измерении. Редко высокий уровень утренней глюкозы может быть также следствием феномена Сомоджи — результата избыточной контринсулярной регуляторной реакции; теоретически рикошетного восстановления после гипогликемии, развившейся поздно ночью или рано утром. Распространение данной причины маловероятно, т.к. у большинства детей после ночного снижения глюкозы гипогликемия сохраняется.

Использование систем непрерывного мониторинга глюкозы может помочь внести ясность при неоднозначно повышенных показателях глюкозы у ребенка в утреннее время.

14. Поведенческие или психологические аспекты и расстройства пищевого поведения. СД влияет на образ жизни и межличностные отношения всей семьи: часто у родителей отмечают чувства тревоги и/или вины; подобные чувства в сочетании с отрицанием и неприятием одинаково часто распространены и у детей, особенно в подростковом возрасте. Конфликт в семье может быть связан с плохой приверженностью к лечению и плохим метаболическим контролем среди молодых людей с СД-1. С другой стороны, было показано, что совместная ответственность неизменно приводит к улучшению психологического здоровья, хорошему поведению в области самообслуживания и хорошему метаболическому контролю, в то время как ответственность, взятая на себя в одиночку ребенком или только одним родителем, не приводит к таким же успешным результатам. В некоторых случаях взаимосвязь совместной ответственности и последствий для здоровья была сильнее выражена среди детей старшего возраста. Однако для СД не характерны какие-либо специфические расстройства личности или психопатологии; подобные чувства отмечают и в семьях с детьми, страдающими иными хроническими заболеваниями.

л) Когнитивная функция. Дети с СД-1 имеют более высокий риск когнитивных дисфункций по сравнению со здоровыми сверстниками. Согласно данным исследований, СД с дебютом до 7 лет чаще связан с когнитивными затруднениями по сравнению с поздно развившимся СД и детьми без СД-1 из контрольной группы. Наблюдаемые когнитивные затруднения в основном были связаны с навыками обучения и памяти (как вербальными, так и визуальными), навыками внимания и/или самоорганизации. Вероятно, что влияние СД на когнитивную деятельность проявляется вскоре после постановки диагноза. Было замечено, что ранний дебют и более продолжительное течение СД у некоторых детей отрицательно влияют на успеваемость в школе.

м) Возможности преодоления трудностей. Дети и подростки с СД-1 сталкиваются со сложным комплексом изменений в развитии и с бременем заболевания. Проблемы адаптации могут влиять на психологическое благополучие, течение болезни, самостоятельное управление своим заболеванием и приводить к плохому метаболическому контролю. Стили преодоления — это типичные предпочтения в способах решения проблем; их можно рассматривать как стратегии, которые люди обычно используют, чтобы справиться с широким диапазоном стрессовых факторов. Стратегия преодоления стресса на основе решения проблемы — это усилия, направленные на рациональное управление проблемой с целью изменения ситуации, вызывающей неблагополучие. С другой стороны, преодоление стресса на основе контроля эмоций — это приложение усилий по уменьшению эмоционального неблагополучия, вызванного стрессовым событием, и по управлению или регулированию эмоций, которые могут сопровождать стрессовый фактор или появиться в результате его воздействия. Было выявлено, что преодоление в виде избегания и перенаправления эмоций у подростков с СД — предиктор плохого поведения в области самообслуживания при данном заболевании и плохого метаболического контроля.

Пациенты, использующие более зрелые механизмы защиты и демонстрирующие более высокую способность к адаптации, с большей вероятностью будут придерживаться режима лечения. Стратегии преодоления, по-видимому, зависят от возраста, причем подростки чаще используют стиль преодоления в виде ухода от проблем, чем дети младшего возраста.

н) Отсутствие приверженности к лечению. Семейный конфликт, гнев, печаль или отрицание, чувство тревоги или потери контроля выражаются в несоблюдении рекомендаций по питанию и инсулинотерапии, в отсутствии комплаентности в вопросах самостоятельного контроля. При экстернализации подростками поведенческих проблем часты реакции, препятствующие приверженности к лечению и приводящие к ухудшению гликемического контроля. У одного и того же человека подобное экстернализирующее поведение встречается очень часто, но, несмотря на это, повторные пропуски инъекций инсулина, приводящие к развитию ДКА, редки, а эпизоды преднамеренной передозировки инсулина, ведущие к развитию гипогликемии, встречаются еще реже.

Однако такое поведение может быть своеобразным призывом о психологической помощи или манипулятивными попытками избежать нежелательного окружения, а иногда — проявлением суицидальных намерений. Частые госпитализации в связи с ДКА или гипогликемией должны наводить на подозрение о фоновом эмоциональном конфликте. Чрезмерная опека со стороны родителей — распространенное явление и часто не отвечает интересам пациента в подростковом возрасте. Необходимо признать наличие чувства отличия от других, или чувства одиночества, или оба этих чувства.

Подбор дозы инсулина, выбор времени приема пищи и измерения уровня глюкозы возможно проводить с учетом индивидуальных предпочтений. Составляя общую картину своих знаний о СД-1 и СД-2, семьи и пациенты беспокоятся о риске развития осложнений СД и о снижении продолжительности жизни. К сожалению, существует огромное количество ложной информации о рисках развития СД у братьев и сестер или потомства, а также осложнений беременности у молодых женщин с СД. Даже соответствующая действительности информация может приводить к усугублению чувства тревоги.

Любые проблемы необходимо обсуждать с начала заболевания, поскольку многие из них можно предотвратить путем консультирования и эмоциональной поддержки, используя правильную информацию и акцентируя внимание на том, как быть продуктивным членом общества. Признание потенциальных последствий этих проблем, а также того, что чувство изоляции и разочарования, как правило, уменьшается в результате совместного обсуждения, привело к организации различных дискуссионных групп, объединяющих сверстников. Летние лагеря для детей с СД предоставляют прекрасную возможность для обучения и обмена опытом под наблюдением экспертов: медицинский и парамедицинский персонал может укрепить знания детей по вопросам патофизиологии СД, доз инсулина и техники его введения, питания, ФН и гипогликемических эпизодов.

Наличие других сверстников со схожими проблемами позволяет ребенку с СД по-другому взглянуть на ситуацию. Стационарная реабилитация детей и подростков с трудно контролируемым течением СД-1 доступна только в некоторых центрах.

1. Тревога и депрессия. Была выявлена значительная корреляция между плохим метаболическим контролем и симптомами депрессии, высоким уровнем тревоги или наличием предшествующего психиатрического диагноза. Также плохой метаболический контроль сочетается с более высоким уровнем нарушений личной, социальной и школьной адаптации или неудовлетворенностью обстановкой в семье. По оценкам, у 20-26% подростков развивается выраженное депрессивное расстройство: распространенность депрессии у детей с СД в два раза выше, чем в группе контроля, а у подростков она выше в три раза. Кроме того, у людей с СД в целом выше распространенность всех психопатологий. По-видимому, характер течения депрессии у молодых пациентов с СД и пациентов психиатрического профиля из группы контроля одинаков. Однако у молодых людей с СД в конечном итоге повышена склонность к более длительным депрессиям. У молодых девушек с СД выше риск рецидива депрессивных состояний.

Тревога и депрессия при СД-1 играют важную и сложную роль, но их связь с метаболическим контролем пока еще не выяснена; врачам, занимающимся лечением ребенка или подростка с СД, необходимо осознавать свою ведущую роль в качестве консультанта и советника и внимательно следить за психическим здоровьем пациентов — рекомендуется проводить скрининг пациентов с симптомами на наличие тревоги и/или депрессии с использованием утвержденных методов тестирования и с последующим направлением к психиатру и/или психологу PRN.

2. Страх перед самостоятельными инъекциями и самостоятельным измерением уровня глюкозы крови. Крайне выраженный страх перед самостоятельным введением инсулина (страх уколов) может поставит под угрозу гликемический контроль и эмоциональное благополучие пациентов. Аналогично страх перед забором крови из пальца для контроля гликемии может быть источником беспокойства и серьезно затруднять самостоятельное управление своим заболеванием. Дети и подростки могут либо пропускать введение дозы инсулина, либо отказаться чередовать места инъекций, т.к. повторное введение в одно и то же место связано с меньшей болезненностью.

Неспособность чередовать места инъекций приводит к образованию п/к-рубца (липогипертрофии). Инъекция инсулина в кожу с липогипертрофией обычно сопровождается худшим всасыванием инсулина с последующими нарушениями вследствие отсутствия ожидаемого уровня глюкозы и/ или «вытекания» инсулина. Детям и подросткам со страхом уколов и самостоятельного измерения глюкозы рекомендуется консультация квалифицированного психотерапевта с обучением использованию десенсибилизации и биологической обратной связи для ослабления болевых ощущений и снижения психологического стресса. Другой вариант — использование п/к мягкой канюли для сведения к минимуму дискомфорта от повторных инъекций.

о) Расстройства пищевого поведения. Лечение СД-1 предполагает постоянный контроль потребляемой пищи. Помимо этого, улучшение гликемического контроля иногда сопровождается увеличением веса. У девушек-подростков оба этих фактора совместно с индивидуальными, семейными и социально-экономическими факторами могут приводить к повышению частоты как неспецифических, так и специфических расстройств пищевого поведения с последующими нарушениями гликемического контроля и увеличением риска долгосрочных осложнений. Расстройства и подпороговые расстройства пищевого поведения у девушек-подростков с СД-1 встречаются почти в два раза чаще, чем у их сверстниц без СД. Частота специфических расстройств пищевого поведения (анорексии или нервной булимии) в группе пациенток с СД-1 — 1,0-6,9%.

Распространенность неспецифических и подпороговых расстройств пищевого поведения — 9 и 14% соответственно. В своем стремлении похудеть 11% девушек-подростков с СД-1 вводят меньше необходимой дозы инсулина. Среди девушек-подростков с СД-1 и расстройством пищевого поведения 42% пациенток злоупотребляют инсулином, тогда как, согласно оценкам, в группе пациентов с подпороговыми расстройствами пищевого поведения и группе без расстройств пищевого поведения эти показатели составляют 18% и 6% соответственно. Несмотря на небольшое количество информации относительно распространенности расстройств пищевого поведения среди подростков мужского пола с СД-1, имеющиеся данные свидетельствуют о нормальном отношении к еде у большинства из них. Однако у здоровых юношей-подростков, занимающихся борьбой, стремление похудеть приводило к кратковременному сезонному развитию ненормальных пищевых установок и поведенческих реакций с последующими пропусками введения инсулина для снижения веса.

В случаях, когда есть основания считать, что поведенческие и/или психологические проблемы пищевого поведения являются причиной несоблюдения режима терапии, показано направление на психологическое обследование и лечение. В большинстве центров психотерапевты и психологи обычно входят в состав педиатрической команды по лечению СД и могут помочь в оценке и управлении эмоциональными и поведенческими расстройствами. У взрослых мотивационно-стимулирующая терапия с КПТ и без нее показала, что комбинированная терапия привела к умеренному улучшению гликемического контроля. Однако одна только мотивационно-стимулирующая терапия не улучшала гликемический контроль. В то время как, согласно некоторым исследованиям, влияние проводимой психотерапевтом мотивационно-стимулирующей терапии на гликемический контроль у подростков с СД-1 сохранялось, лишь пока продолжалось интенсивное индивидуальное консультирование, в других исследованиях было показано, что мотивационные собеседования — эффективный метод содействия изменениям в поведении подростка с СД-1, сопровождающийся улучшением гликемического контроля.

1. Тактика ведения при инфекционных заболеваниях. Дети с СД болеют инфекционными заболеваниями не чаще, чем дети без него, однако инфекционные заболевания могут влиять на уровень глюкозы и провоцировать развитие ДКА. У ребенка с СД выше риск обезвоживания в случаях, если в результате гипергликемии развивается осмотический диурез или если кетоз провоцирует рвоту. Ассоциированные со стрессом гормоны-антагонисты ослабляют действие инсулина и повышают уровень глюкозы. При анорексии вследствие кетоза недостаточное потребление калорий увеличивает риск гипогликемии. Несмотря на то, что дети <3 лет склонны к развитию гипогликемии, а дети старше — к гипергликемии, общий эффект непредсказуем. Т.о., важные элементы рекомендаций тактики ведения во время болезни: частый контроль глюкозы крови, контроль кетонов в моче и/или крови и коррекция доз инсулина (табл. 11).

Общие цели — поддержание водного баланса, контроль уровня глюкозы и предотвращение ДКА. Обычно при должном соблюдении рекомендаций в случае болезни и наличии связи с медработником по телефону это выполнимо в домашних условиях. Выявление кетонов у пациента на терапии с помощью инсулиновой помпы может быть следствием сбоя инфузии инсулина — в этом случае следует заменить инфузионный набор. Семье рекомендуется обратиться за МП, если лечение на дому не может обеспечить должного контроля развития кетоза, гипергликемии или гипогликемии, или если у ребенка проявляются признаки эксикоза или профузная рвота. Ребенка с выраженным кетозом и рвотой необходимо осмотреть в ОНМП для оценки общего состояния, баланса жидкости и диагностики ДКА путем определения уровня электролитов, глюкозы, pH и общего СО₂ в сыворотке крови. Ребенок с уровнем глюкозы крови <50-60 мг/дл (2,8-3,3 ммоль/л) при невозможности перорального приема легкоусвояемых углеводов может нуждаться во в/в-введении глюкозы, а в дальнейшем — во в/в-введении инсулина с глюкозой для купирования кетоза.

2. Тактика ведения в случае оперативного вмешательства. Хирургическое вмешательство может повлиять на уровень глюкозы крови точно так же, как и переносимые интеркуррентные инфекционные заболевания. Стрессовые гормоны, обусловленные основным заболеванием и самой операцией, приводят к резистентности к инсулину: это повышает уровень глюкозы, усугубляет потерю жидкости и может инициировать ДКА. С другой стороны, потребление калорий во время хирургических вмешательств обычно ограничено, что приводит к снижению уровня глюкозы. Конечный эффект так же трудно предсказать, как и во время инфекции. Для поддержания нормального уровня глюкозы в крови и предотвращения развития ДКА необходимы тщательный мониторинг и частая коррекция инсулина.

В случае большинства плановых и других малых хирургических вмешательств достаточно придерживаться своих типичных базальных схем домашнего лечения. Для пациентов с терапией в виде многократных инъекций это подразумевает инъекцию инсулина длительного действия в обычной дозе и в обычное время. Пациенты, получающие лечение с помощью помпы, могут использовать помпу во время операции, если это одобрено МО. Во время операции необходимо контролировать глюкозу Q1H. Коррекцию гипергликемии можно проводить при помощи стандартного домашнего фактора чувствительности к инсулину, а в случае развития гипогликемии — в/в-введение декстрозы PRN. В случае обширных оперативных вмешательств, травм или ситуаций, когда в послеоперационном периоде ожидается длительное ограничение в пероральном приеме углеводов и/или п/к-введении инсулина, рекомендуется регулировать потребность в инсулине с помощью в/в-введения (табл. 12). В/в-введение инсулина обычно начинают с дозы 0,03 ЕД/ кг/час для пациентов с нормальным уровнем глюкозы крови на момент проведения операции.

Уровень глюкозы крови следует контролировать Q1H во время и после операции, дозу инсулина же и/или концентрацию декстрозы в растворах для инфузионной терапии можно регулировать PRN. Пациентов с выявленной предоперационной гипергликемией [>250 мг/дл (>13,9 ммоль/л)] рекомендуется обследовать на наличие кетонов до начала хирургического вмешательства. В случае выявления значительного кетоза хирургическое вмешательство следует отложить (если это возможно) для лечения ДКА. Не следует выписывать пациента после операции до тех пор, пока уровень глюкозы крови не стабилизируется и не будут разрешены пероральный прием углеводов и п/к-введение инсулина.

п) Долгосрочные (поздние) осложнения - связь с контролем гликемии. К осложнениям СД относят: микрососудистые осложнения (ретинопатия, нефропатия), макрососудистые (ИБС, нарушения мозгового кровообращения и заболевания периферических сосудов), периферические и вегетативные нейропатии, диабетическую остеопатию, проявляющуюся повышенным риском развития остеопороза и переломов.

1. Диабетическая ретинопатия. Диабетическая ретинопатия — основная причина слепоты в США у взрослых в 20-65 лет. Риск развития диабетической ретинопатии при продолжительности СД >15 лет: 98% — для лиц с СД-1, 78% — для лиц с СД-2. Частота диабетической ретинопатии: 15-30%. Помутнение хрусталика вследствие гликирования тканевых белков и активации полиолового пути наблюдается по крайней мере у 5% лиц <19 лет. С увеличением продолжительности течения СД, при повышении уровня HbA1c, АД и холестерина частота распространенности возрастает. Распространенность диабетической ретинопатии выше при СД-1 и не зависит от продолжительности заболевания.

Определенную роль играют генетические факторы, т.к. только у 50% пациентов развивается пролиферативная ретинопатия. Самые ранние клинические проявления диабетической ретинопатии классифицируют как непролиферативные: фоновая диабетическая ретинопатия — микроаневризмы, точечные и мелкопятнистые кровоизлияния, твердые и мягкие экссудаты, расширение вен и неравномерное изменение их калибра, интраретинальные микрососудистые аномалии. Эти изменения не ухудшают зрение. Более тяжелая форма — пролиферативная диабетическая ретинопатия, которая проявляется неоваскуляризацией, фиброзной пролиферацией, преретинальными кровоизлияниями и кровоизлияниями в стекловидное тело. В отсутствие лечения пролиферативная ретинопатия неуклонно прогрессирует и приводит к слепоте.

Панретинальная лазерная фотокоагуляция — основной метод терапии. На поздних стадиях ассоциированных с СД заболеваний глаз, проявляющихся тяжелыми кровоизлияниями в стекловидное тело или фиброзом с частой отслойкой сетчатки, используют витрэктомию. В итоге заболевание глаз переходит в неактивную фазу — инволютивная ретинопатия. Отдельный подтип ретинопатии — диабетическая макулопатия, проявляющаяся выраженным макулярным отеком с ухудшением центрального зрения. В лечении диабетической макулопатии может быть эффективна фокальная лазерная фотокоагуляция.

В рекомендациях указывается, что пациентам с СД показано начальное расширенное и всестороннее обследование у офтальмолога сразу после постановки диагноза СД-2 и в течение 3-5 лет после дебюта СД-1 (но не ранее достижения возраста 10 лет). Всех пациентов с симптомами со стороны органов зрения или нарушениями зрения следует направить на офтальмологическое обследование независимо от длительности заболевания. Повторные обследования пациентов как при СД-1, так и при СД-2 проводят каждые 1-2 года (не реже 1 раза в год) в соответствии с рекомендациями офтальмолога, имеющего опыт диагностики и лечения диабетической ретинопатии (табл. 13).

2. Диабетическая нефропатия. Диабетическая нефропатия — основная известная причина развития терминальной стадии почечной недостаточности в США. Большинство случаев терминальной почечной недостаточности вследствие диабетической нефропатии предотвратимы. Диабетическая нефропатия поражает 20-30% пациентов с СД-1 и 15-20% пациентов с СД-2 через 20 лет после дебюта заболевания. Средняя пятилетняя выживаемость таких пациентов — <20%. Повышенный риск смертности при длительно текущем СД-1 может быть обусловлен нефропатией (возможная причина 50% смертей). Риск нефропатии возрастает с продолжительностью течения СД (до продолжительности в 25-30 лет, после чего данное осложнение редко встречается), а также зависит от степени метаболического контроля и генетической предрасположенности к ГБ.

Только у 30-40% пациентов с СД-1 в итоге развивается терминальная почечная недостаточность. Гликирование тканевых белков приводит к утолщению базальной мембраны почечных клубочков. Диабетическая нефропатия развивается медленно: сперва может быть диагностирована микроальбуминурия или повышенная скорость экскреции альбумина с мочой (30-300 мг/сут или 20-200 мкг/мин) — ранняя стадия (обычно ассоциируется с гиперфильтрацией почечных клубочков и повышением АД); далее, по мере прогрессирования нефропатии скорость экскреции альбумина составляет >300 мг/сут или >200 мкг/мин и сопровождается повышением АД; для поздней стадии характерны прогрессирующее ухудшение функции почек (снижение СКФ, повышение мочевины и креатинина крови, значительная протеинурия) и выраженная АГ. Появление уремии, нефритического синдрома и необходимости замещения функции почки (трансплантации или диализа) говорит о наступлении терминальной стадии почечной недостаточности.

Скрининг на диабетическую нефропатию — рутинный аспект лечения СД (см. табл. 13). Американская диабетическая ассоциация рекомендует ежегодный скрининг лиц с СД-2 и ежегодный скрининг лиц с СД-1 после 5 лет от начала заболевания путем определения соотношения альбумина к креатинину в случайной разовой порции мочи. Отклонения в результатах следует подтвердить с помощью двух дополнительных исследований, проведенных в разные дни вследствие высокой вариабельности экскреции альбумина у пациентов с СД. Кратковременная гипергликемия, интенсивные ФН, ИМП, выраженная АГ, СН и острые заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, могут приводить к временному повышению экскреции альбумина с мочой.

До диагностики микроальбуминурии и начала лечения повышенный уровень альбумина должен быть выявлен по крайней мере в двух из трех образцов мочи, собранных в течение 3-6 мес. После верификации альбуминурии следует придерживаться ряда факторов для ослабления последствия гиперфильтрации почек: тщательно контролировать гипергликемию и АД, использовать в терапии иАПФ для выборочного контроля дилатации артериол (т.о. снижается капиллярное давление в клубочках) и ограничить белковую пищу (высокое потребление белка увеличивает скорость почечной перфузии). Строгое придерживание нормального уровня гликемии задерживает усугубление микроальбуминурии и прогрессирование диабетической нефропатии. Предшествующее всестороннее лечение СД имеет благоприятное воздействие в течение 7-8 лет и может отсрочить или предотвратить развитие диабетической нефропатии.

р) Диабетическая нейропатия. Диабетическая нейропатия встречается как у детей, так и у подростков. Этиология до сих пор недостаточно изучена, а влияние гипергликемии на ее развитие не определено. Возможно поражение как периферической, так и ВНС. Обсервационные исследования, проведенные в годы, предшествовавшие эре применения интенсифицированной инсулинотерапии при СД-1, в основном сообщали о более высокой распространенности нейропатии по сравнению с поздними исследованиями. Однако некоторые недавние исследования показали, что развитие доклинической и симптоматической периферической диабетической нейропатии у детей не было в значительной степени связано ни с гликемическим контролем, ни с длительностью заболевания.

Предполагается, что провоцирующую роль играют полиоловый путь, неферментативное гликирование и/или нарушения метаболизма миоинозитола, воздействующие на ≥1 тип клеток в многоклеточных составляющих периферического нерва. Другие факторы — возможное прямое нейротрофическое влияние инсулина, связанный с инсулином фактор роста, оксид азота и стрессовые белки — также могут способствовать развитию нейропатии. При количественном сенсорном тестировании у молодых пациентов с СД без неврологической симптоматики частой находкой является нарушение кожной тепловой чувствительности в верхних и нижних конечностях. Болевой порог при тепловом воздействии на область кисти коррелирует с длительностью СД. Не выявлена корреляция между результатами количественного сенсорного тестирования в баллах и метаболическим контролем.

У 10-58% детей с СД было обнаружено бессимптомное поражение двигательных нервов, о чем свидетельствовало снижение скорости проведения возбуждения и амплитуды потенциала действия чувствительных нервов. У подростков с длительным анамнезом заболевания и плохим метаболическим контролем может наблюдаться ранний признак вегетативной нейропатии — снижение вариабельности сердечного ритма. Был опробован ряд терапевтических стратегий: улучшение индивидуальных целевых показателей гликемического контроля; применение ингибиторов альдозоредуктазы для снижения уровня побочных продуктов полиолового пути; применение α-липоевой кислоты (антиоксиданта), повышающей уровень оксида азота и его метаболитов в тканях; применение противосудорожных препаратов (напр., лоразепама, вальпроата натрия, габапентина, карбамазепина, прегабалина, фенитоина, тиагабина и топирамата) для лечения нейропатической боли; применение антидепрессантов (амитриптилина, имипрамина и СИОЗС). К вспомогательным ЛС относят антиаритмические препараты (лидокаин), местные анальгетики и НПВС.

1. Влияние сахарного диабета 1-го типа на костную систему. СД-1 неблагоприятно влияет на скелет, при этом риск осложнений со стороны костной системы у пациентов с СД-1 выше, чем у пациентов с СД-2. СД-1 связан с повышенным риском переломов, который может впервые проявиться в детском возрасте и сохраняться на протяжении всей жизни (риск перелома бедра у взрослых в 2-7 раз выше, чем у пациентов без СД).

Большинством исследований показало, что СД-1 ассоциирован с низкой минеральной плотностью костной ткани, тогда как при СД-2 плотность костной ткани нормальная или даже выше средней. По всей видимости, масштаб повышения риска переломов невозможно объяснить лишь недостаточной плотностью костной ткани, в результате чего возникла гипотеза о том, что качество костной ткани может ухудшаться при СД-1. Механизм диабетической остеопатии мало изучен и считается многофакторным. Большинство исследований демонстрируют связь между плохо контролируемым уровнем гликемии и неблагоприятными исходами со стороны костной системы, что свидетельствует о роли гипергликемии и/или дефицита инсулина.

Хроническое воздействие гипергликемии может ослабить прочность костей скелета за счет накопления в них конечных продуктов гликирования. К другим факторам, предположительно ухудшающим состояние костей при диабете, относят хроническое воспаление, нарушение оси соматотропин-инсулиноподобный фактор роста 1, нарушение минерального обмена костной ткани (в т.ч. избыточную потерю кальция с мочой). В настоящее время стандартных рекомендаций относительно скрининга состояния костной системы у детей не существует. Взрослым с переломами в анамнезе и другими факторами риска развития остеопороза рекомендуется оценка плотности костной ткани с помощью двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии и исследование маркеров минерального обмена костной ткани. Важно придерживаться рекомендуемых суточных норм потребления препаратов кальция и витамина D с пищей и пищевыми добавками.

2. Другие осложения. Синдром Мориака — редкое осложнение, связанное с хронической недостаточностью инсулина с характерными отставанием в росте и гепатомегалией вследствие избыточного накопления гликогена в печени. С момента появления инсулинов длительного действия данное осложнение встречается реже. Клинические признаки: лунообразное лицо, выпуклый живот, атрофия мышц в проксимальных отделах конечностей и увеличение печени в результате жировой и гликогеновой инфильтрации. Синдром ограниченной подвижности суставов часто ассоциируется с ранним развитием микрососудистых диабетических осложнений (ретинопатия, нефропатия), которые могут появиться до 18 лет. За последние 10-20 лет распространенность синдрома ограниченной подвижности суставов значительно снизилась, что объясняется улучшением общего метаболического контроля у детей и подростков с СД-1.

с) Прогноз лечения. Согласно оценкам, средняя продолжительность жизни лиц с СД-1 на ~10 лет короче, чем у людей без СД, но с улучшением медицинского обслуживания эта цифра неуклонно уменьшается. Дети с СД в конечном итоге достигают среднего для взрослого человека роста, но у них может отмечаться задержка полового созревания, а итоговый рост может быть ниже обусловленного генетическим потенциалом. Из исследований однояйцевых близнецов очевидно, что, если заболевание начинается до полового созревания, несмотря на кажущийся удовлетворительным контроль заболевания, близнец с СД демонстрирует задержку полового созревания и существенное снижение роста. Эти наблюдения показывают, что общепринятые критерии оценки контроля в прошлом были несовершенными и что адекватный контроль СД-1 почти никогда не достигался с помощью стандартных методов.

Дальнейшее развитие систем с замкнутым контуром, которые однажды смогут регулировать гликемический контроль с минимальным участием человека, — один из подходов к решению этих проблем в долгосрочной перспективе. В краткосрочных исследованиях у отдельных лиц параметры глюкозы крови и другие показатели метаболического контроля, в т.ч. HbA1c, сохранялись почти в пределах нормы. В настоящее время данный подход рекомендуется только для высокомотивированных семей, проявляющих настороженность в отношении потенциальных осложнений — механической поломки устройства для инфузии инсулина, приводящей к развитию гипергликемии или гипогликемии; возможного инфицирования места введения канюли.

Изменение модели метаболического контроля оказывает существенное влияние на снижение частоты и тяжести некоторых осложнений. Напр., в Швеции в группе детей, у которых СД-1 был диагностирован в 1971-75 гг., после 20 лет заболевания наблюдали снижение проявления нефропатии по сравнению с теми, у кого СД был диагностирован в предыдущем десятилетии. Кроме того, у большинства пациентов с микроальбуминурией, которым удалось достичь хорошей компенсации уровня гликемии, ее проявления исчезли.

Внимание! Улучшение прогноза напрямую связано с адекватным метаболическим контролем.

т) Трансплантация и регенерация поджелудочной железы и островков Лангерганса. В попытках вылечить СД-1 у взрослых проводили трансплантацию сегмента ПЖЖ или изолированных островков Лангерганса. Эти процедуры технически сложны и связаны с риском рецидива заболевания и развития осложнений, связанных с отторжением или иммуносупрессивной терапией. К отдаленным осложнениям иммуносупрессии относят формирование ЗНО. Некоторые направленные на предотвращение отторжения ЛС (циклоспорин и такролимус) оказывают токсическое действие на островки Лангерганса, нарушая секрецию инсулина и провоцируя развитие СД.

Т.о., сегментарную трансплантацию ПЖЖ обычно проводят только в сочетании с трансплантацией почки у пациента с терминальной почечной недостаточностью вследствие диабетической нефропатии, при которой показанием для иммуносупрессивной терапии служит трансплантация почки. У взрослых было проведено несколько тысяч подобных трансплантаций. При наличии опыта и использовании лучших иммунодепрессантов функциональная выживаемость трансплантата ПЖЖ может достигать нескольких лет, в течение которых метаболический контроль гликемии может быть удовлетворительным без экзогенного инсулина или при его применении в минимальной дозе; также отмечается обратное развитие некоторых микрососудистых осложнений.

Однако, поскольку обусловленная диабетом терминальная почечная недостаточность вряд ли будет наблюдаться у детей и подростков с СД, трансплантация ПЖЖ не рекомендуется в качестве первичного метода лечения у детей.

Трансплантация островковых клеток затруднена по причине ограниченной выживаемости пересаженных клеток и их отторжения. Стратегия трансплантации островков Лангерганса (Эдмонтонский протокол) заключается во введении изолированных островков ПЖЖ в воротную вену взрослых с СД-1 в комплексе с иммуносупрессивной терапией с максимально низким профилем побочных эффектов. Хотя изначально длительная независимость от инулина была низкой, за последнее десятилетие показатели приживления и независимости от инсулина улучшились, а данной процедуре подвергли более тысячи пациентов.

Приживление островков улучшилось за счет использования индукционной и поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Тем не менее в ходе пятилетнего наблюдения инсулиновая независимость сохраняется только у 10% пациентов, при этом средняя продолжительность независимости от инсулина - 15 мес.

Долгосрочные проблемы — токсичность иммуносупрессивной терапии, ограниченное получение жизнеспособных тканей, субсидирование и недостатки самого приживления.

Альтернативные методы получения β-клеток — введение инкапсулированных ксенотрансплантатов в островки Лангерганса, клеточные линии островковых клеток человека и стволовые клетки. Регенерация островков ПЖЖ — подход, потенциально позволяющий излечить от СД-1, т.к. масса β-клеток фактически динамически регулируется.

- Также рекомендуем "Сахарный диабет 2-го типа у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 8.07.2024