Рост костей и их гормональная регуляция у детей - кратко с точки зрения педиатрии
Кость — твердый орган, но метаболически активный, поскольку он постоянно формируется (моделируется) и реформируется (ремоделируется). Он способен быстро обновляться, выдерживать вес и напряжение, связанные с разл. ФН. Кость является основным резервуаром кальция, фосфора и магния в организме.
Др. функции костей включают защиту органов, их структуры, движение и передачу звука. Это также эндокринный орган, вырабатывающий фактор роста фибробластов 23 (FGF23*), который регулирует обработку фосфатов в почках. Нарушения, влияющие на этот орган и процесс минерализации, называются метаболическими заболеваниями костей.
Скелет человека состоит из белковой матрицы, в основном состоящей из коллагенсодержащего белка и остеоида, на котором осаждается кристаллическая минеральная фаза. Коллагенсодержащий остеоид составляет 90% костного белка; др. белки, включая остеокальцин, который содержит γ-карбоксиглутаминовую кислоту, также присутствуют. Синтез остеокальцина зависит от уровня витамина К и витамина D; при состояниях с высоким метаболизмом костей сыворотка значения остеокальцина часто бывает повышенной.
Остеокальцин, по-видимому, усиливает секрецию и чувствительность к инсулину, а также снижает жировые отложения.
Микрофибриллярная матрица остеоида позволяет осаждать высокоорганизованные кристаллы фосфата кальция, включая гидроксиапатит [С10(РО4)6*6Н2О] и октакальцийфосфат [Са8(Н2РО4)6*5Н2О], а также менее организованный аморфный фосфат кальция, карбонат кальция, натрий, магний и цитрат. Гидроксиапатит находится глубоко в костном матриксе, тогда как аморфный фосфат кальция покрывает поверхность вновь образованной или реконструированной кости.
Поскольку в детстве скорость роста и обновления костей высока, многие клинические и костные особенности метаболических заболеваний костей более выражены у детей, чем у взрослых.
Характер роста костей — это ускорение роста костей (длины) конечностей в препубертатном периоде, увеличение роста (длины) туловища (позвоночника) в раннем подростковом возрасте и повышенное отложение минералов в костях в позднем подростковом возрасте. Использование двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA**) или количественной КТ позволяет измерять как минеральное содержание, так и плотность костной ткани у здоровых субъектов и у детей с метаболическим заболеванием костей.
DXA подвергает пациента меньшему облучению, чем РОГК, и значительно меньше, чем количественная КТ, и поэтому чаще всего используется в клинической практике.
Рост костей возникает у детей в результате кальцификации хрящевых клеток на концах костей. В соответствии с преобладающими концентрациями кальция и фосфата во внеклеточной жидкости минерал откладывается в хондроцитах или хрящевых клетках, которые подвергаются минерализации. Основная функция оси витамин D — ПТГ — FGF23 — эндокринная система — поддерживать концентрацию кальция и фосфата во внеклеточной жидкости на соответствующих уровнях для обеспечения минерализации.
Др. гормоны также регулируют рост и минерализацию хряща, включая СТГ, действующий через инсулиноподобные факторы роста, гормоны ЩЖ, инсулин, лептин, грелин, андрогены и эстрогены во время пубертатного всплеска роста. Супрафизиологические концентрации глюкокортикоидов ухудшают функцию хрящей и рост костей, а также увеличивают резорбцию костей.
Скорость образования костей согласуется с изменениями минерального обмена как в кишечнике, так и в почках, где ряд гормонов регулируют эти процессы. Неадекватное потребление кальция с пищей или его всасывание в кишечнике вызывает падение уровня кальция в сыворотке и его ионизированной фракции. Это снижение служит сигналом для синтеза и секреции ПТГ, что приводит к большей резорбции костной ткани (что повышает уровень кальция в сыворотке) и усилению реабсорбции кальция в дистальных канальцах.
Он также способствует более высокому уровню почечного синтеза 1,25(OH)2D или кальцитриола, наиболее активного метаболита витамина D (рис. ниже). Т.о., гомеостаз кальция контролируется кишечником, поскольку доступность 1,25(OH)2D в конечном итоге определяет абсорбируемую долю проглоченного кальция.
Метаболизм витамина D. Витамин D может синтезироваться в коже под воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения или абсорбироваться из пищи. Преобразуется в 25(OH)D3 (Витамин D3) в печени, а затем конвертируется почками. Фермент цитохром Р450 (CYP) 27В превращает 25(OH)D3 к 1 a, 25-(OH)2D3, 1,25(OH)2D3 связывает к рецептору витамина D (VDR), который после транспортировки в ядро действует индуцировать транскрипцию >200 белков. Указаны функции некоторых белков. Активация VDR приводит к продукции фактора роста фибробластов 23 (FGF23). FGF23 вызывает фосфатурию (не показана), активирует CYP 24 и подавляет CYP 27В
Фосфатный гомеостаз регулируется почками, поскольку кишечная абсорбция фосфатов почти завершена, а почечная экскреция определяет уровень фосфата в сыворотке. Избыточное всасывание фосфата в кишечнике вызывает падение уровня ионизированного кальция в сыворотке и повышение секреции ПТГ. Это приводит к фосфатурии, что снижает уровень фосфата в сыворотке и позволяет ему повышаться.
Гипофосфатемия блокирует секрецию ПТГ и способствует синтезу 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D] в почках. Это последнее соединение также способствует лучшему всасыванию фосфатов в кишечнике. Важная роль FGF23 в гомеостазе фосфатов описана позже.
Витамин D может синтезироваться в коже под действием УФ-излучения или абсорбироваться из пищи. Он превращается в 25(OH)D3 (витамин D3) в печени, а затем дополнительно преобразуется почками. Понимание метаболизма витамина D необходимо для оценки минерального гомеостаза, метаболических заболеваний костей и рахита.
Кожа содержит 7-дегидрохолестерин, который под действием УФ-излучения превращается в витамин D3 [25(OH)D3]; производятся также др. неактивные стеролы витамина D. Затем витамин D3 транспортируется с кровотоком в печень с помощью белка, связывающего витамин D (DBP*); DBP связывает все формы витамина D. Концентрация свободного или несвязанного витамина D в плазме намного ниже, чем уровень связанных с DBP метаболитов витамина D.
Витамин D также может попасть в метаболический путь при приеме с пищей витамина D2 (эргокальциферол) или витамина D3 (холекальциферол), которые всасываются из кишечника из-за действия солей желчных кислот. После абсорбции проглоченный витамин D переносится хиломикронами в печень, где вместе с витамином D3, полученным из кожи, превращается в 25-гидроксивитамин D [25(OH)D].
Затем 25(OH)D транспортируется с помощью DBP в почки, где подвергается дальнейшему метаболизму. 25(OH)D — основной циркулирующий метаболит витамина D у людей (табл. 1). Поскольку синтез 25(OH)D слабо регулируется обратной связью, его уровень в плазме повышается летом и понижается зимой. Высокое потребление витамина D повышает уровень 25(OH)D в плазме во много раз выше нормы, но само исходное соединение витамина D усваивается жировой тканью.
В почках 25(OH)D подвергается дальнейшему гидроксилированию в зависимости от преобладающей концентрации кальция, фосфата, ПТГ и FGF23 в сыворотке крови. Если уровень кальция или фосфата снижается или уровень ПТГ повышается, активируется фермент 25(OH)D-1-гидроксилаза и образуется 1,25(OH)2D. 1,25(OH)2D3 связывается с рецептором витамина D, который после транспорта в ядро вызывает транскрипцию 200-400 белков и пептидов. Функции некоторых белков известны.
Др. класс белков, важных для регуляции минерального баланса и синтеза витамина D, — это фосфатонины. Среди них FGF23, sFRP-4** (секретируемый родственный Frizzled белок 4) и МЕРЕ*** (матричный внеклеточный фосфогликопротеин). Избыточная экспрессия FGF23 приводит к гипофосфатемии, фосфатурии, снижению значений 1,25(OH)2D в сыворотке крови и некоторым формам рахита. Нарушения фосфатного баланса, включая гипер- и гипофосфатемию, могут быть связаны с потерей или усилением функции этих фосфатонинов (см. рис. выше).
P.S. *** МЕРЕ (matrix extracellular phosphoglycoprotein) — матричный внеклеточный фосфогликопротеин.
1,25(OH)2D в сыворотке крови и некоторым формам рахита. Нарушения фосфатного баланса, включая гипер- и гипофосфатемию, могут быть связаны с потерей или усилением функции этих фосфатонинов (см. рис. выше).
Активация рецептора витамина D 1,25(OH)2D приводит к продукции FGF23. FGF23 продуцируется остеоцитами и нацелен на др. орган, почки, способствуя фосфатурии. FGF23 снижает экспрессию/встраивание 2 транспортеров фосфата натрия в проксимальный почечный каналец, что приводит к более высокому уровню экскреции фосфата с мочой. Этот гормон костного происхождения также подавляет активность почечной гидроксилазы (CYP 27В1) и способствует активности 24-гидроксилазы. Следовательно, циркулирующие уровни 1,25(OH)2D падают.
Активный метаболит 1,25(OH)2D циркулирует на уровне, составляющем всего 0,1% от уровня 25(OH)D (см. табл. 1), и действует на кишечник, увеличивая активный транспорт кальция и стимулируя всасывание фосфатов. Поскольку la-гидроксилаза является митохондриальным ферментом, который регулируется с помощью жесткой обратной связи, синтез 1,25(OH)2D снижается после того, как уровни кальция или фосфата в сыворотке вернутся к норме.
Избыточный 1,25(OH)2D превращается в неактивный метаболит. В присутствии нормальной или повышенной концентрации кальция или фосфата в сыворотке активируется почечная 25(ОН)D-24-гидроксилаза, производящая 24,25-дигидроксивитамин D [24,25(OH)2D], который является путем удаления избытка витамина D; уровни 24,25(OH)2D (1-5 нг/мл) в сыворотке повышаются после приема большого количества витамина D (см. рис. выше) или в присутствии повышенных концентраций FGF23.
Хотя гипервитаминоз D и выработка неактивных метаболитов могут возникать после перорального приема, обширное воздействие солнечного света на кожу обычно не приводит к токсическим уровням 25(OH)D3, что предполагает естественное регулирование выработки этого метаболита в кожной ткани.
Уровни 1,25(OH)2D в сыворотке у детей выше, чем у взрослых, т.к. они не так подвержены сезонной изменчивости и достигают пика в первый год жизни и снова во время всплеска подросткового роста. Эти значения следует интерпретировать в свете преобладающих значений кальция, фосфата и ПТГ в сыворотке, а также с учетом всего профиля метаболитов витамина D. Дефицит минералов препятствует нормальному процессу отложения минералов в костях.
Если в пластине роста возникает дефицит минералов, рост замедляется и возраст костей замедляется, это состояние называется рахитом. Плохая минерализация губчатой кости, приводящая к увеличению доли неминерализованного остеоида, является состоянием остеомаляции. Рахит встречается только у растущих детей до слияния эпифизов, тогда как остеомаляция присутствует во всех возрастных группах. У всех больных рахитом остеомаляция, но не все пациенты с остеомаляцией страдают рахитом. Эти состояния не следует путать с остеопорозом, состоянием равной потери объема кости и минералов.
Рахит может быть классифицирован как кальций-дефицитный или фосфатно-дефицитный. Поскольку ионы кальция и фосфата составляют костный минерал, недостаточность любого типа во внеклеточной жидкости, которая омывает минерализующую поверхность кости, приводит к рахиту и остеомаляции. 2 типа рахита различаются по клиническим проявлениям (табл. 2).
Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит является наиболее частой наследуемой формой рахита с частотой встречаемости 1:20 000 — 1:50 000 живых новорожденных. При раннем установлении диагноза гипофосфатемического рахита терапия фосфатом и 1,25-дигидрокси-витамином D3 способствует излечению рахитоподобных деформаций, структура костной ткани полностью не восстанавливается*.
P.S. * Клинические рекомендации «Тубулопатии у детей», 2016 г.
Рахит также может возникать при дефиците минералов, несмотря на достаточные запасы витамина D. Истинный диетический рахит, связанный с дефицитом кальция, встречается в некоторых частях Африки, но редко в Северной Америке или Европе. Форма фосфатно-дефицитного рахита может возникнуть у младенцев при длительном введении фосфат-секвестрирующих солей алюминия в качестве лечения колик или ГЭР. Это приводит к синдрому истощения фосфатов.
