Гипофосфатазия у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
Гипофосфатазия — редкое врожденное нарушение метаболизма, при котором снижена активность ткань-неспецифического (печень, кость, почки) изофермента ЩФ при сохранной активности кишечного и плацентарного изоферментов. Активность ткань-неспецифического изофермента ЩФ, необходимого для нормальной минерализации скелета, снижают мутации в гене ALPL.
Большинство из >100 мутаций в гене ALPL, идентифицированных на сегодняшний день, являются миссенс-мутациями, хотя также были обнаружены мутации в местах сплайсинга, небольшие делеции и мутации со сдвигом рамки. У некоторых пациентов имеет место не мутация, а дефект регуляции фермента.
Существует значительная гетерогенность в тяжести заболевания, обусловленная степенью нарушения активности фермента. Используемая нозология описывает 7 форм патологии: от неонатального заболевания со смертельным исходом до одонтогипофосфатазии, затрагивающей только зубы. Летальные и младенческие формы имеют АуР-тип наследования; более легкие формы наследуются по АуР/АуД-типу.
Наиболее тяжелые случаи перинатальной гипофосфатазии в/утробно/вскоре после рождения заканчиваются смертью. У младенцев с данной патологией наблюдается выраженное снижение минерализации скелета с формированием коротких костей, возможно развитие анемии с кровотечением, пиридоксин-зависимых судорог и гипоплазии легких (рис. ниже).
A — плод с врожденной летальной гипофосфатазией с тонкими волнообразными ребрами, платиспондилией, отсутствием шейных позвонков, окостенением и искривлением бедер; B — семилетняя девочка с поздней гипофосфатазией, проявляющейся остеопенией, искривлением большеберцовых костей и метафизарными участками просветления
Следующей в континууме идет детская гипофосфатазия. У этих детей до 6 мес наблюдаются гиперкальциемия/гиперкальциурия (приводящая к нефрокальцинозу), преждевременное сращение черепных швов (что может привести к повышению ВЧД), возбудимость и задержка развития.
На рентгенографических снимках выявляется неравномерная оссификация, участки просветления и «чашеобразный» метафиз. До появления заместительной ферментной терапии асфотазой альфа смертность составляла 50%; выжившие имели выраженную инвалидность.
Существует также доброкачественная пренатальная форма гипофосфатазии новорожденных с аномалиями скелета, диагностируемыми в/утробно/при рождении; со временем симптомы самопроизвольно уменьшаются.
Следующая форма гипофосфатазии диагностируется в детском (>6 мес)/позднем подростковом возрасте (поздняя гипофосфатазия) (рис. выше). У этих детей имеет место преждевременное выпадение молочных зубов (вследствие слабой минерализации зубного цемента при неповрежденном корне), умеренная деформация скелета, переломы и вариабельно низкий рост.
У некоторых детей возникают скелетные боли и мышечная слабость. Длинные кости могут характеризоваться наличием «языков» рентгенопрозрачности.
Взрослая форма гипофосфатазии проявляется в среднем возрасте (хотя некоторые пациенты могут рассказывать о ранней потере молочных зубов/рахите в анамнезе). Эта форма характеризуется остеопенией/остеопорозом, повторными стрессовыми переломами метафизов (особенно плюсневых и большеберцовых костей) и псевдопереломами бедренной кости. У больных также м.б. психиатрические расстройства (депрессия/тревога), хондрокальциноз, остеоартрит, миопатия, нефрокальциноз и потеря постоянных зубов в возрасте 40-60 лет.
При гипофосфатазии в моче обнаруживается большое количество фосфоэтаноламина, т.к. это соединение не может расщепляться в отсутствие активности ткань-неспецифического изофермента ЩФ. Уровни неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5’-фосфата в плазме повышены по той же причине. При большинстве др. заболеваний костей уровни пиридоксаль-5’-фосфата обычно ниже нормы и, следовательно, могут помочь в ДД гипофосфатазии.
Судороги у пациентов с летальной и младенческой формами заболевания обусловлены нарушением метаболизма пиридоксина.
Часто симптомы заболевания самопроизвольно уменьшаются по мере взросления ребенка, хотя при тяжелой младенческой форме расстройства может наступить ранняя смерть от почечной недостаточности/пневмонии. Заместительная ферментная терапия рекомбинантным человеческим ткань-неспецифическим изоферментом ЩФ улучшает состояние скелета и минерализацию костей, состояние легких и общую физическую активность.
Применяемая в РФ терапия:
• {5С} Пациентам с подтвержденным диагнозом «гипофосфатазия» рекомендовано патогенетическое лечение при наличии скелетных проявлений и дебютом в детском возрасте (единственным патогенетическим методом лечения гипофосфатазии является длительная ферментная заместительная терапия асфотазой альфа).
• {5С} Рекомендовано в начале лечения асфотазой альфа применение ЛП кальция для коррекции гипокальциемии пациентам, у которых она наблюдается.
• {5С} Не рекомендовано рутинное назначение витамина D.
• {5С} Пациентам с выраженными скелетными деформациями рекомендовано оперативное лечение при наличии показаний для их коррекции и отсутствии противопоказаний*.
P.S. * КР «Нарушение обмена фосфора (гипофосфатазия)», Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков.
Иногда пациенты с аналогичной клинической и рентгенологической картинами имеют нормальную активность ЩФ в сыворотке, но повышенные концентрации фосфоэтаноламина, неорганического фосфата и пиридоксаль5’-фосфата. Это состояние носит название псевдогипофосфатазии и м.б. результатом присутствия мутантного изофермента ЩФ, который вступает в реакции с искусственными субстратами в щелочной среде (в пробирке), но не с естественными субстратами in vivo.
Подход к диагностике низких уровней ЩФ представлен на рис. ниже.
Алгоритм обследования детей с низкой активностью щелочной фосфатазы (ЩФ) и/или симптомами гипофосфатазии. У пациентов с низким уровнем ЩФ необходимо исключить ряд состояний, таких как дефицит питательных в-в (белок/калории, цинк, фолиевая кислота, магний, витамины В6, В12, С), избыток витамина D, гипотиреоз, гипопаратиреоз, целиакия, недавние значительные переливания крови, почечная остеодистрофия, кардиохирургическая патология и сердечно-легочный шунт, подпеченочная резекция и трансплантация, ахондроплазия и болезнь Вильсона*. ФЭА — фосфоэтаноламин; ППФ — пиридоксаль-5'-фосфат
Помимо указанных выше методов, в РФ в диагностике применяют:
• {1А} Исследование уровня общего и ионизированного кальция в крови всем пациентам с подозрением на гипофосфатазию и далее с целью оценки кальциевого обмена.
• {1А} Исследование уровня фосфора при первичной диагностике и далее для оценки кальций-фосфорного обмена.
• {1А} Исследование уровня кальция в моче всем пациентам при первичной диагностике и далее с целью исключения гиперкальциурии.
• {2В} Всем пациентам рекомендовано проведение молекулярно-генетической диагностики (определение мутаций в гене ALPL) при подозрении на гипофосфатазию с целью верификации диагноза.
• {2А} Рентгеноденситометрия для оценки минеральной плотности костной ткани всем пациентам с 5 лет при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения.
• {2В} УЗИ почек всем пациентам при первичной диагностике и в динамическом наблюдении в связи с высокой вероятностью развития нефрокальциноза*.
P.S. * КР «Нарушение обмена фосфора (гипофосфатазия)», Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков.
