Ретинобластома — это эмбриональное ЗНО сетчатки глаза. Ретинобластома является самой распространенной в/глазной опухолью у детей. Несмотря на то, что показатели выживаемости детей с ретинобластомой в США и развитых странах чрезвычайно высоки, она метастазирует и приводит к смертельному исходу в >50% случаев среди детей во всем мире.
Кроме того, потеря зрения на фоне ретинобластомы, а также побочные эффекты терапии представляют собой серьезные проблемы, которые еще предстоит решить.
а) Эпидемиология. Ежегодно в США диагностируется ок. 250-350 новых случаев ретинобластомы, при этом расовой/гендерной предрасположенности не отмечено. Совокупная заболеваемость ретинобластомой в течение жизни составляет — 1:20 000 живорождений, при этом на ретинобластому приходится 4% всех детских ЗНО. Средний возраст при постановке диагноза составляет ~2 года, а >90% случаев диагностируется у детей <5 лет.
В целом у 66-75% детей развивается односторонняя ретинобластома, у остальных — двусторонняя. Двустороннее поражение чаще наблюдается у детей раннего возраста, особенно <1 года, и всегда является наследственным. Риск развития ретинобластомы м.б. повышен у детей, зачатых с помощью ЭКО.
Ретинобластома м.б. как наследственной, так и спорадической. Наследственная форма заболевания обычно диагностируется в более раннем возрасте и проявляется в виде мультифокального двустороннего поражения, в то время как спорадическая форма обычно диагностируется у детей старшего возраста и чаще бывает односторонней и однофокальной.
Наследственная форма ретинобластомы ассоциирована с потерей функции онкосупрессорного гена ретинобластомы (RB1) в результате мутации/делеции гена. Ген RB1 расположен в 14-м локусе длинного плеча 13-й хромосомы (13ql4) и кодирует белок ретинобластомы, т.е. белок-супрессор опухоли, который регулирует фазовый переход в клеточном цикле и участвует в апоптозе и дифференцировке клеток.
Было выявлено множество разл. каузативных мутаций, включая транслокации, делеции, вставки, точечные мутации и эпигенетические модификации, такие как метилирование генов. Особенности предрасполагающей мутации могут влиять на пенетрантность гена и степень экпрессивности развития ретинобластомы.
Согласно двухударной модели онкогенеза Кнудсона (Knudson), для развития ретинобластомы необходимо два мутационных события. При наследственной форме ретинобластомы 1-я мутация в гене RB1 является герминальной, а вторая — происходит в соматических клетках сетчатки глаза. Вторые мутации, которые приводят к развитию ретинобластомы, часто вызывают потерю неповрежденного аллеля гена, сопровождающуюся потерей гетерозиготности. Родители и родные братья и сестры ребенка с герминальной мутацией должны быть направлены на генетическое тестирование.
У большинства детей с наследственной формой ретинобластомы возникают новые спонтанные герминальные мутации, при этом у обоих родителей выявляются гены ретинобластомы дикого типа. Все родственники первой степени родства детей с установленным/подозреваемым диагнозом наследственной ретинобластомы должны пройти обследование сетчатки глаза для выявления ретином/рубцов на сетчатке, которые могут свидетельствовать о наследственной ретинобластоме, даже если ЗНО не развилось.
При спорадической форме ретинобластомы в соматических клетках сетчатки глаза возникают 2 мутации. Гетерозиготные носители онкогенных мутаций гена RB1 демонстрируют фенотипическую вариативность.
б) Патогенез. Гист. картина ретинобластомы представляет собой опухоль из мелких округлых клеток голубоватого цвета с образованием розеток (розетки Флекснера-Винтерштейнера (Flexner, Wintersteiner). Опухоль может развиваться в любом ядерном слое сетчатки, при этом опухолевые клетки имеют разную степень дифференцировки. Разрастание опухоли сопровождается нарушением ее кровоснабжения, что приводит к некрозу и кальцификации.
Эндофитные опухоли развиваются на внутренней поверхности сетчатки и могут расти в стекловидное тело и метастазировать внутри него, т.е. может происходить опухолевое обсеменение стекловидного тела. Экзофитные опухоли возникают из наружного слоя и способны вызывать отслоение сетчатки. Диффузная инфильтративная ретинобластома растет внутрь сетчатки и представляет собой плоское новообразование. Эта форма ретинобластомы встречается реже и способна приводить к неоваскуляризации радужной оболочки глаза.
Такие опухоли также м.б. эндофитными/экзофитными. Кроме того, они могут распространяться непосредственно на сосудистую оболочку глаза/вдоль зрительного нерва за пределы решетчатой пластинки в ЦНС, а также путем гематогенного/лимфогенного метастазирования в удаленные области, в т.ч. кости, костный мозг и легкие.
в) Скрининг. Дети с положительным семейным анамнезом ретинобластомы должны проходить офтальмологическое обследование при расширенном зрачке под наркозом. Такие обследования должны проводиться с раннего возраста и с регулярными интервалами до проведения и получения результатов генетического тестирования. Младенцы с «-» результатами генетического анализа не нуждаются в дальнейшем обследовании, в то время как младенцы с «+» результатами нуждаются в регулярном офтальмологическом обследовании до 5 лет.
г) Клинические проявления. Классическим признаком ретинобластомы является лейкокория (симптом кошачьего глаза). Это явление представляет собой белый рефлекс зрачка, который обычно обнаруживают при плановом осмотре новорожденного/ при фотографировании со вспышкой ребенка старшего возраста, когда замечают полное отсутствие красного рефлекса зрачка (рис. 1). Одним из самых первых проявлений заболевания также является косоглазие.
Рисунок 1. Белый зрачок (лейкокория) левого глаза у ребенка с ретинобластомой (А). Крупное объемное образование белого цвета в задней камере глаза после проведенной энуклеации (В)
При прогрессирующем заболевании может наблюдаться снижение остроты зрения, воспаление глазницы, гифема (кровоизлияние в переднюю камеру глаза) и нарушение формы зрачка. Болевой синдром обычно свидетельствует о вторичной глаукоме. Во время планового офтальмологического скрининга, с учетом положительного семейного анамнеза, выявляется только ок. 10% случаев ретинобластомы.
д) Диагностика. Диагноз устанавливается на основании характерного офтальмологического признака — наличия мелоподобной, бело-серой опухолевой массы рыхлой консистенции в области сетчатки глаза. Визуализирующие исследования сами по себе не имеют диагностической ценности, а биопсия противопоказана. Обратная офтальмоскопия с помощью щелевой лампы позволяет выявить ретинобластому, но для точной диагностики требуется более тщательное обследование под общей анестезией с визуализацией обоих глаз, что позволяет сфотографировать и картировать опухоль.
Отслойка сетчатки/кровоизлияние в стекловидное тело могут затруднить обследование.
Для оценки степени распространения опухоли внутри глазного яблока и за его пределами проводят УЗИ, КТ/МРТ глазницы (рис. 2). В 5% случаев у ребенка с наследственной двусторонней ретинобластомой обнаруживается новообразование в пинеальной области (примитивная нейроэктодермальная опухоль), и тогда говорят о трехсторонней ретинобластоме. МРТ помогает более точно определить вовлечение зрительного нерва. Метастатическая форма ретинобластомы редко наблюдается в дебюте заболевания.
Рисунок 2. Кальцифицированная ретинобластома левого глаза на компьютерной томографии с контрастным усилением в аксиальной проекции
Радионуклидную остеосцинтиграфию и исследование СМЖ и костного мозга для выявления метастазов опухоли проводят только при показаниях, основанных на данных клинических, лабораторных и визуализирующих исследований.
Необходимо провести ДД ретинобластомы с др. причинами возникновения лейкокории, в т.ч. с первичной персистирующей гиперплазией стекловидного тела, болезнью Коатса (Coats), кровоизлиянием в стекловидное тело, катарактой, эндофтальмитом, обусловленным токсокарозом, хороидальной колобомой, ретинопатией недоношенных и семейной экссудативной витреоретинопатией.
е) Лечение. Лечение ретинобластомы зависит от ее размера, локализации (локализована ли опухоль в пределах глазного яблока/распространилась на ГМ и в др. области тела) и формы (наследственная/спорадическая). Первичной целью терапии всегда является полное излечение пациента; к вторичным целям относятся сохранение зрения и самого глаза, а также снижение риска возникновения поздних побочных эффектов, в основном вторичных ЗНО. По мере появления новых методов местного лечения в/глазных опухолей и более эффективных схем системной XT первичную энуклеацию стали проводить гораздо реже.
В большинстве случаев односторонняя ретинобластома представлена одиночными крупными опухолями. Энуклеация проводится только при невозможности сохранить зрение. При двусторонней ретинобластоме в настоящее время назначают XT в сочетании с фокальной терапией (лазерной фотокоагуляцией/криотерапией) вместо традиционной энуклеации глаза с поражением более тяжелой степени и облучением второго глаза.
Небольшие опухоли лечат, по возможности, с помощью фокальной терапии, после которой необходимо регулярное последующее наблюдение пациента с целью выявления рецидива/роста новых опухолей. Для лечения более крупных опухолей показана мультиагентная XT такими в/в ЛП, как карбоплатин, винкристин и этопозид. Все чаще ХТ-ЛП вводятся через глазную артерию/непосредственно в полость стекловидного тела. При неэффективности данных методов лечения следует рассмотреть возможность дистанционного облучения, хотя этот метод может привести к значительной деформации глазницы и повышению риска развития вторичных ЗНО у пациентов с герминальными мутациями в гене RB1.
Альтернативным методом с меньшим риском развития вторичных ЗНО является брахитерапия и использование радиоактивных эписклеральных пластинок. При рецидивирующих/резистентных опухолях может потребоваться энуклеация. Альтернативные методы лечения, которые в настоящее время изучаются в ходе клинических исследований, включают др. ЛП системной XT, напр., топотекан, а также, при метастатической форме заболевания, интенсивную мультиагентную XT с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.
ж) Прогноз. В США 95% детей с ретинобластомой излечивается при применении современных методов лечения. Эти современные терапевтические подходы, сочетающие XT с фокальной терапией, направлены на сохранение зрения, на отказ от дистанционной лучевой терапии и энуклеации. Пациентам с ретинобластомой необходимо проходить регулярное офтальмологическое обследование до достижения ими возраста 7 лет. К сожалению, в странах третьего мира ретинобластома диагностируется на более поздних стадиях, в результате чего, без своевременного лечения, опухоль распространяется за пределы глазницы. Прогноз для таких детей неблагоприятный.
Трехсторонняя ретинобластома — заболевание, поражающее оба глаза и пинеальную область, — почти во всех случаях приводит к летальному исходу.
Дети с герминальными мутациями в гене RB1 входят в группу повышенного риска развития вторичных ЗНО, особенно остеосаркомы, саркомы мягких тканей и злокачественной меланомы. Риск развития вторичных опухолей повышается еще больше после лучевой терапии. К др. отдаленным побочным эффектам лучевой терапии относятся катаракта, деформация глазницы в процессе роста, дисфункция слезной железы и позднее поражение сосудов сетчатки.
