а) Эпидемиология. Герминогенные ЗНО и ЗНО гонад встречаются довольно редко. Заболеваемость 12:1 000 000 среди людей в возрасте <20 лет. Большая часть ЗНО гонад детского возраста представлена герминогенными ЗНО. Уровень заболеваемости варьируется в зависимости от возраста и пола пациентов, хотя показатели заболеваемости герминогенными ЗНО среди подростков мужского пола со временем ↑.
ЗНО крестцово-копчиковой области встречаются преимущественно у новорожденных девочек. Герминогенные ЗНО яичка развиваются в возрасте <4 лет и после полового созревания.
Синдром Кляйнфельтера (Klinefelter, Harry Fitch) ассоциируется с повышенным риском развития герминогенных ЗНО средостения. Синдром Дауна (Down, John Langdon Haydon), крипторхизм, бесплодие, атрофия или микролитиаз яичек, синдром дисгенезии яичек и паховые грыжи ассоциированы с повышенным риском развития ЗНО яичка.
После проведения орхипексии в возрасте <13 лет риск развития ЗНО яичка у пациентов с крипторхизмом ↑, но не исключается полностью. Риск развития герминогенного ЗНО яичка также повышен у родственников первой степени родства пациентов с этим заболеванием и наиболее высок у монозиготных близнецов.
б) Патогенез. Герминогенные и негерминогенные ЗНО возникают из примордиальных половых клеток и целомического эпителия соответственно. Герминогенные ЗНО яичка и крестцово-копчиковой области, развивающиеся в раннем детстве, характеризуются делециями хромосом в локусах 1р и 6q и ↑ числа хромосом в локусе 1q. В таких случаях наблюдается отсутствие изохромосомы 12р, характерной для герминогенных ЗНО у взрослых.
Герминогенные ЗНО яичка сопровождаются потерей импринтинга. У пожилых женщин с герминогенными ЗНО яичника наблюдаются делеции хромосом в локусе 1р и ↑ числа хромосом в 1q и 21. Т.к. в разл. отделах герминогенного ЗНО присутствуют как доброкачественные, так и злокачественные элементы, для постановки точного диагноза требуется проведение расширенного гист. исследования с большим количеством срезов.
Среди многочисленных гист. подтипов герминогенных ЗНО выделяют тератому (зрелую и незрелую), ЗНО желточного мешка и эмбриональную карциному (рис. 1). Негерминогенные ЗНО яичника: эпителиальные (серозные и муцинозные) ЗНО, а также ЗНО стромы полового тяжа. Негерминогенные ЗНО яичка также включают ЗНО стромы полового тяжа (напр., из клеток Лейдига (von Leydig, Franz), Сертоли (Sertoli, Enrico)).
Рисунок 1. Нормальное развитие половых клеток (А). Схема возникновения и гистогенеза разл. подтипов герминогенных злокачественных новобразований (ЗНО) яичка (В)
Неэпителиальные ЗНО яичника характеризуются мутациями в гене DICER1, особенно при ЗНО из клеток Сертоли-Лейдига. В табл. 1 представлена гист. классификация герминогенных ЗНО яичка.
в) Клинические проявления и диагностика. Клиническая картина герминогенных ЗНО зависит от их локализации. ЗНО яичника на момент постановки диагноза достаточно крупные (рис. 2). Герминогенные ЗНО экстрагонадальной локализации развиваются вдоль средней линии тела, включая супраселлярную область, области шишковидной железы, шеи, средостения, забрюшинное пространство и крестцово-копчиковую область (рис. 3).
Рисунок 2. Тератомы яичника: А — постнатальная магнитно-резонансная томография тератомы левого яичника с образованием костной ткани после кальцификации; В — крупная тератома яичника
Рисунок 3. Тератомы в крестцово-копчиковой области: А — магнитно-резонансная томография плода с тератомой в крестцово-копчиковой области с маленьким внутренним и большим внешним компонентами; В — постнатальное изображение крупной кровоточащей тератомы в крестцово-копчиковой области
Клиническая картина в большинстве случаев ассоциирована с признаками сдавления ЗНО соседних органов и тканей; интракраниальные герминогенные ЗНО проявляются дефицитом гормонов передней и задней долей гипофиза.
Клиническая симптоматика в зависимости от локализации ЗНО:
• крестцово-копчиковая область: беспокойство, боль при попытке усадить ребенка, нарушение ритма дефекации и мочеиспускания, появление «+» ткани в перианальной и крестцово-копчиковой области в далеко зашедших случаях;
• яички: ↑ яичко безболезненное или болезненное в раннем возрасте и чаще болезненное у подростков;
• в яичниках: боль в животе, клиника острого живота, ↑ живота при относительно хорошем самочувствии, появление выделений из влагалища, нарушение пубертатного развития;
• забрюшинное пространство: Т живота в объеме, боль в животе, пальпируемое образование, нарушение стула, дизурические расстройства;
• средостение: кашель, нарушение глотания, нарушение сердечного ритма*.
P.S. *КР РФ «Экстракраниальные герминогенно-клеточные опухоли» (утв. 2020 г.).
Уровень АФП в сыворотке крови ↑ при ЗНО желточного мешка и м.б. незначительно ↑ при тератомах. Показатели АФП у младенцев в норме повышены и достигают обычного для взрослых уровня к ~8 мес, т.о., необходимо учитывать этот факт при оценке показателей АФП в данной возрастной группе. Повышение показателя β-ХГЧ, секретируемого синцитиотрофобластами, наблюдается при хориокарциноме и герминомах. Уровень м.б. важным, хотя и неспецифичным, показателем при ДД.
Повышенные уровни этих маркеров подтверждают диагноз и помогают контролировать ответ ЗНО на лечение и возможный рецидив. У пациентов с ЗНО интракраниальной локализации оценивают уровни маркеров как в сыворотке крови, так и в СМЖ.
Предварительный диагноз ставится на основании данных физикального обследования и инструментальных исследований, включая обзорную РОГК и УЗИ БП. Для выявления первичной локализации применяют КТ и МРТ. Если есть серьезные подозрения на злокачественность процесса, целесообразно провести предоперационное стадирование с помощью КТ ГК и остеосцинтиграфии. Если ЗНО резектабельна → полное удаление.
Для пациентов > старшего возраста с ЗНО яичка может потребоваться забор образцов ипсилатеральных забрюшинных ЛУ для определения степени распространения заболевания и планирования лечения.
ЗНО яичников требуют детальной хирургической ревизии, включая удаление ЛУ и смывы с ОМТ для цитологического анализа на предмет распространения по брюшине. Диагноз интракраниальных ЗНО м.б. подтвержден с помощью инструментального обследования и определения уровней АФП или β-ХГЧ в сыворотке и СМЖ.
Гонадобластомы встречаются у пациентов с гонадальной дисгенезией и полно или частично с Y-хромосомой. Гонадальная дисгенезия характеризуется отсутствием полной маскулинизации наружных половых органов. Диагноз гонадобластомы подтверждается данными УЗИ и КТ, а хирургическая резекция → полное излечение. Рекомендуется профилактическая резекция дисгенетических гонад во время постановки диагноза из-за высокого риска развития гонадобластом, содержащих злокачественные герминогенные элементы. В некоторых случаях гонадобластомы продуцируют аномальное количество эстрогена.
Тератома — ЗНО разл. локализации, представленная опухолевой массой. Повышение специфических маркеров в сыворотке крови наблюдается только при злокачественных процессах. Чаще всего тератома локализуется в крестцово-копчиковой области у новорожденных и м.б. диагностирована в/утробно или при рождении, чаще встречается у девочек. Частота злокачественной трансформации крестцово-копчиковой тератомы варьирует от <10% у детей <2 мес до >50% у детей >4 мес.
Герминомы локализуются преимущественно интракраниально, в средостении и в гонадах. При локализации в яичнике такие ЗНО называются дисгерминомами, а в яичках — семиномами. Несмотря на злокачественность, опухолевые маркеры отсутствуют. Гист. ЗНО эндодермального синуса или ЗНО желточного мешка и хориокарцинома характеризуются высокой степенью злокачественности. Они развиваются как в гонадах, так и экстрагонадально. Эмбриональная карцинома чаще всего возникает в яичках.
Хориокарцинома и эмбриональная карцинома редко встречаются в чистом виде и обнаруживаются как компонент смешанных герминогенных ЗНО.
Негерминогенные ЗНО гонад в детском возрасте встречаются крайне редко и локализуются преимущественно в яичнике. У детей м.б. эпителиальные карциномы (встречаются чаще у взрослых), ЗНО из клеток Сертоли-Лейдига и гранулезоклеточные ЗНО. Карциномы составляют — 1/3 от всех ЗНО яичников среди пациентов женского пола в возрасте >20 лет; большинство из них возникает у подростков старшего возраста и относится к серозному или муцинозному подтипу.
ЗНО из клеток Сертоли-Лейдига и гранулезоклеточные ЗНО продуцируют гормоны → вирилизация, феминизация или преждевременное половое созревание, в зависимости от возраста пациента и соотношения клеток Сертоли (производство эстрогенов) и Лейдига (производство андрогенов). ДД основывается на жалобах пациента, обусловленных нарушениями полового развития, и включает измерение уровня гормонов, отражающее производство независимых от гонадотропина половых стероидов.
Также проводится соответствующее инструментальное обследование для исключения ЗНО гонад. Хирургическое вмешательство → полное излечение. Эффективного метода лечения нерезектабельных ЗНО до настоящего времени не найдено.
г) Лечение. Показана полная хирургическая резекция ЗНО, за исключением пациентов с интракраниальными ЗНО, для которых основное лечение заключается в лучевой и XT. При ЗНО яичка показан оперативный доступ к паховому каналу, при этом должна быть выполнена полная резекция семенного канатика. При невозможности полного удаления ЗНО показана предоперационная XT и вторичная хирургическая ревизия.
При зрелых и незрелых тератомах, а также в случае полностью резектабельных ЗНО яичек и яичников проводится только хирургическое лечение. При ЗНО яичников проводят операции, щадящие фертильность, при условии, что второй яичник не поражен опухолевым процессом. При нерезектабельных и метастатических герминогенных ЗНО успешно используются эффективные химиотерапевтические схемы на основе цисплатина. ЗНО из стромы полового тяжа рефрактерны к XT. За исключением герминогенных ЗНО ЦНС, лучевую терапию назначают лишь при нерезектабельных ЗНО, рефрактерных к XT.
д) Прогноз. Эффективность лечения детей с герминогенными ЗНО составляет >80%. Самый важный прогностический фактор выживаемости при экстрагонадальных герминогенных ЗНО — возраст пациента. У детей >12 лет риск смерти выше в 4 раза, а при торакальной ЗНО — в 6 раз. Гист. строение значительного влияния на прогноз не оказывает. У пациентов с нерезектабельными герминогенными ЗНО и экстрагонадальной локализации прогноз несколько хуже.
