Опухоли печени у детей встречаются редко. Первичные опухоли печени составляют ~1% ЗНО у детей <15 лет, при этом ежегодная заболеваемость среди детей в США составляет 1,6:1 000 000. От 50 до 60% опухолей печени у детей являются злокачественными, причем >65% из них представлены гепатобластомами, а большинство остальных — гепатоцеллюлярными карциномами.
К редким ЗНО печени относятся эмбриональная саркома, ангиосаркома, злокачественная герминогенная опухоль, рабдомиосаркома печени и недифференцированная саркома. Более распространенные злокачественные опухоли детского возраста, такие как нейробластома, опухоль Вильмса и лимфома, могут метастазировать в печень. Доброкачественные опухоли печени, которые обычно проявляются в первые 6 мес жизни, включают гемангиомы, гамартомы и гемангиоэндотелиомы.
а) Гепатобластома:
1. Эпидемиология. Ежегодно в США диагностируется 100 новых случаев гепатобластомы. Заболеваемость гепатобластомой возросла за последние два десятилетия, что, вероятно, связано с ростом выживаемости недоношенных детей с ОНМТ. Гепатобластома развивается преимущественно у детей в возрасте до 3 лет, средний возраст постановки диагноза — 1 год. Этиология гепатобластомы неизвестна.
Гепатобластомы ассоциируются с семейным аденоматозным полипозом. В большинстве случаев были выявлены альтерации сигнального пути АГн-презентирующей клетки/β-катенина. Гепатобластомы также связаны с синдромом Беквита-Видемана, гемигиперплазией и др. соматическими синдромами избыточного роста. Развитие гепатобластомы у пациентов с синдромом Беквита-Видемана обусловлено повышенной экспрессией инсулиноподобного фактора роста 2, происходящей в результате генетических мутаций или эпигенетических изменений.
Все дети с синдромом Беквита-Видемана или гемигиперплазией должны проходить регулярное обследование с определением уровня АФП и УЗИ БП. Недоношенность/низкая МТР связаны с повышенной заболеваемостью гепатобластомой, причем чем < МТР, тем > риск развития гепатобластомы. Синдром Айкарди, трисомия 18 и др. трисомии также связаны с повышенным риском развития гепатобластомы.
2. Патогенез. Гепатобластома развивается из клеток — предшественников гепатоцитов. Выделяют два гист. варианта гепатобластомы: эпителиальный, содержащий фетальные или эмбриональные злокачественные клетки (либо в чистом, либо в смешанном виде), и смешанный, содержащий эпителиальные и мезенхимальные элементы. Клинический исход гепатобластомы напрямую зависит от гист. варианта.
Пациенты с гист. вариантом, содержащим только фетальные клетки, имеют более благоприятный прогноз, а мелкоклеточный недифференцированный вариант ассоциируется с нормальными уровнями АФП и характеризуется худшим прогнозом.
3. Клинические проявления. Гепатобластома обычно проявляется в виде крупного объемного образования в БП без клинической симптоматики. Гепатобластома локализуется в правой доле печени в 3 раза чаще, чем в левой, и обычно имеет один очаг. По мере прогрессирования заболевания могут появиться усталость, лихорадка, снижение МТ, анорексия, рвота и боли в животе. В редких случаях гепатобластома сопровождается кровоизлиянием в результате травмы или спонтанного разрыва печени. Гепатобластома чаще всего метастазирует в регионарные ЛУ и легкие.
4. Диагностика. Для постановки диагноза необходимо провести биопсию. Для диагностики и мониторинга эффективности лечения опухолей печени используется определение уровня опухолевого маркера АФП в сыворотке крови. В период новорожденности показатели АФП обычно повышены, но к первому году жизни ребенка снижаются до уровня <10 нг/мл. При гепатобластоме уровень АФП практически всегда повышен. Уровень билирубина и активность печеночных ферментов обычно в норме. Часто встречается анемия, а у 30% пациентов наблюдается тромбоцитоз.
Следует провести серологическое тестирование на гепатиты В и С, но при гепатобластоме результаты обычно «-».
Диагностическая визуализация должна включать обзорную рентгенографию и УЗИ БП для определения характера печеночного образования. УЗИ позволяет отличить ЗНО от доброкачественных сосудистых новообразований печени. Размер в/печеночного поражения и резектабельность опухоли оценивают с помощью КТ или МРТ. Для исключения метастазов проводят КТ ГК (рис. 1).
Рисунок 1. Гепатобластома у мальчика 3 лет: А — гетерогенное объемное образование с низкой плотностью и четкими границами на компьютерно-томографическом изображении без контрастного усиления (указано стрелкой); В — гетерогенное накопление контрастного в-ва внутренними структурами на компьютерно-томографическом изображении с контрастным усилением (указано стрелкой); С и D — объемное образование (указано стрелкой) с гетерогенной гипоинтенсивностью сигнала на Т1 -взвешенных магнитно-резонансно-томографических изображениях (C) и с гиперинтенсивностью сигнала на Т2-взвешенных (D) магнитно-резонансно-томографических изображениях
5. Лечение. В целом эффективность лечения ЗНО печени детского возраста зависит от возможности провести полную резекцию первичного очага опухоли (рис. 2). Во время хирургического лечения можно удалить до 85% печени, при этом регенерация печени происходит в течение 3-4 мес после операции. Кроме хирургического вмешательства, опухоли печени лечат с помощью системной XT с использованием цисплатина в сочетании с винкристином и фто-рурацилом или доксорубицином. Согласно КР РФ, для XT пациентов стандартного риска используется монохимиотерапия цисплатином, а для пациентов высокого риска применяется комбинация [цисплатин + доксорубицин + карбоплатин]*.
P.S. * КР М3 РФ «Гепатобластома» 2020.
Рисунок 2. Алгоритм ведения ребенка с гепатобластомой
Эффективность лучевой терапии вызывает сомнения, поскольку эффективная противоопухолевая доза превышает толерантную дозу. Лучевая терапия может применяться для уменьшения массы нерезектабельных опухолей или для лечения частично резецированных опухолей. Ок. 30% опухолей являются резектабельными. Для лечения таких опухолей следует провести общую тотальную резекцию с последующей адъювантной XT. Нерезектабельные опухоли с метастазами или без них при постановке диагноза обычно отвечают на XT.
В таких случаях XT назначается до резекции, а резекция первичного очага опухоли и внепеченочных метастазов проводится, как только это становится возможным, после чего назначается дополнительная XT. Хорошим альтернативным методом лечения нерезектабельных первичных ЗНО печени является трансплантация печени. Этот метод характеризуется высокими показателями долгосрочной выживаемости.
Важным прогностическим фактором является состояние здоровья пациента до трансплантации, и поэтому трансплантация гораздо более эффективна в качестве первичной операции, чем в качестве терапии спасения. В настоящее время изучаются и др. альтернативные методы лечения, напр., новые ЛП для системной XT, такие как карбоплатин, ифосфамид, этопозид и иринотекан. Кроме того, альтернативные методы лечения включают трансартериальную химиоэмболизацию, криоабляцию и радиочастотную абляцию.
6. Прогноз. В случае опухолей начальной стадии выживаемость составляет >90% при мультимодальной терапии, включающей хирургическую резекцию и адъювантную XT. В случае нерезектабельных опухолей выживаемость может составлять 60%. При метастазах выживаемость еще <, однако после XT и хирургической резекции первичной опухоли и изолированного метастатического поражения легких часто удается добиться полной регрессии заболевания, в результате чего выживаемость составляет 25%.
Отдаленные побочные эффекты терапии включают кардиотоксичность, обусловленную применением доксорубицина, а также почечную и ототоксичность, связанные с применением цисплатина.
б) Гепатоцеллюлярная карцинома:
1. Эпидемиология. Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается в подростковом возрасте и часто сочетается с инфицированием HBV или HCV. Самая высокая заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой отмечается среди стран Восточной Азии и в др. регионах, где широко распространен гепатит В. После введения вакцинации против гепатита В заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой снизилась. В этих районах гепатоцеллюлярная карцинома также имеет два возрастных пика, причем более ранний возрастной пик совпадает с пиком заболеваемости гепатобластомой.
Кроме того, гепатоцеллюлярная карцинома также распространена при хронической форме наследственной тирозинемии, галактоземии, болезнях накопления гликогена, дефиците α1-антитрипсина, прогрессирующем семейном в/печеночном холестазе и билиарном циррозе. Синдром Алажиля и заражение продуктов питания афлатоксином В являются сопутствующими факторами риска.
2. Патогенез. Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с нарушениями функции или циррозом печени и представляет собой мультиочаговую инвазивную опухоль, состоящую из крупных плеоморфных клеток эпителиального происхождения. По сравнению со взрослыми, цирроз печени у детей встречается реже, зато распространено врожденное поражение печени. Выделяют классическую и фиброламеллярную формы гепатоцеллюлярной карциномы.
Фиброламеллярная форма гепатоцеллюлярной карциномы чаще встречается у подростков и молодежи и не связана с циррозом печени. Сообщалось, что этот вариант характеризуется специфической транслокацией DNAJB1-PRKACA. Хотя ранее предполагалось, что фиброламеллярная форма имеет более благоприятный прогноз, чем классический вариант гепатоцеллюлярной карциномы, новые данные это не подтверждают. Редкий подтип, называемый переходной опухолью печени, встречается у детей более старшего возраста и имеет клинические и гист. признаки как гепатобластомы, так и гепатоцеллюлярной карциномы.
3. Клинические проявления. Гепатоцеллюлярная карцинома обычно проявляется в виде объемного образования печени, которое сопровождается вздутием живота и анорексией, снижением МТ и болью в области живота. Кроме того, первым проявлением гепатоцеллюлярной карциномы м.б. острый абдоминальный криз с разрывом опухоли и последующим гемоперитонеумом. Метастазы обычно поражают регионарные ЛУ и легкие. Уровень АФП повышен у 60% детей с классической формой гепатоцеллюлярной карциномы, в отличие от фиброламеллярного варианта.
Сочетание гепатоцеллюлярной карциномы и инфицирования вирусами гепатита В и С обычно наблюдается в районах, эндемичных по гепатитам, но эта особенность не характерна для западных стран и для пациентов с фиброламеллярной формой гепатоцеллюлярной карциномы. Уровень билирубина обычно в норме, хотя активность печеночных ферментов может отклоняться от нормы.
Диагностическая визуализация должна включать обзорную рентгенографию и УЗИ БП для того, чтобы определить характер образования. С помощью УЗИ можно дифференцировать злокачественные и доброкачественные сосудистые новообразования печени. Точный размер опухоли, а также ее резектабельность определяют с помощью КТ или МРТ. Для исключения метастазов проводят КТ ГК.
4. Лечение. Для излечения пациента с гепатоцеллюлярной карциномой необходима полная резекция опухоли. Однако вследствие мультиочаговой локализации гепатоцеллюлярной карциномы и сопутствующего заболевания печени полная резекция возможна лишь в 30-40% случаев. В ходе диагностической операции, если это возможно, следует провести тотальную резекцию с последующей комбинированной XT. При нерезектабельных опухолях необходима XT с последующей хирургической ревизией, при этом в некоторых случаях возможна трансплантация печени.
Даже при полной хирургической резекции долгосрочная выживаемость составляет всего 30%. Схемы XT, включающие цисплатин, доксорубицин, этопозид и фторурацил, оказались умеренно эффективными, ненамного улучшив долгосрочный прогноз. Сорафениб, низкомолекулярный ингибитор нескольких тирозиновых протеинкиназ, является перспективным ЛП для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Изучаются и др. методы, включая криохирургию, РЧА, трансартериальную химиоэмболизацию, инъекции этанола и лучевую терапию.
