Цистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, которая синтезируется из метионина (см. рис. ниже). При окислении цистеина образуется цистин (плохо растворимый димер). Наиболее распространенными генетическими нарушениями обмена цистеина и цистина являются цистинурия и цистиноз.
Пути метаболизма серосодержащих аминокислот. Ферменты: 1) метионинаденозилтрансфераза (MATI/III); 2) глицин-N-метилтрансфераза, 3) 5-аденозилгомоцистеингидролаза; 4) цистатионинсинтаза; 5) цистатионаза; 6) сульфитоксидаза; 7) бетаингомоцистеинметилтрансфераза; 8) метилентетрагидрофолатредуктаза; 9) метионинсинтаза (cbIG); 10) белок 1 биосинтеза кофактора молибдена; 11) молибдоптеринсинтаза; 12) аденилилтрансфераза и серотрансфераза (MOCS3); 13) гефирин. *Нарушения в кобаламине (cbl) С, D, F, J, X приводят к метилмалоновой ацидемии и гомоцистинурии
а) Дефицит сульфитоксидазы и дефицит кофактора молибдена. На последней стадии метаболизма сульфит цистеина окисляется сульфитоксидазой до сульфата, который выводится с мочой (см. рис. выше). Сульфитоксидаза кодируется геном SUOX (расположен в хромосоме 12q13.2).
Для этого фермента необходим молибден-птериновый комплекс, называемый молибденовым кофактором. Указанный кофактор также требуется для функционирования двух др. ферментов человека: ксантиндегидрогеназы (окисляющей ксантин и гипоксантин до мочевой кислоты) и альдегидоксидазы (участвующей в окислении ряда природных соединений и ЛП).
В синтезе кофактора участвуют три фермента, кодируемые тремя разными генами (MOCS1, MOCS2 и GPHN, расположенными в хромосомах 6р21.2, 5q11.2 и 14q23.3 соответственно). Дефицит любого из трех ферментов вызывает дефицит кофактора схожих фенотипов. У большинства пациентов, у которых изначально был диагностирован дефицит сульфитоксидазы, позже был обнаружен дефицит кофактора молибдена. Дефицит сульфитоксидазы и дефицит кофактора молибдена наследуются по АуР-типу.
Дефицит фермента сульфитоксидазы и дефицит кофактора молибдена приводят к схожим клиническим проявлениям. В течение нескольких недель после рождения могут появиться: отказ от приема пищи, рвота, опистотонус, выраженные некупируемые судороги (тонические, клонические, миоклонические), кортикальная атрофия с поликистозными поражениями подкорковых структур ГМ и серьезная задержка психического развития.
Биохим. диагностику нужно проводить детям грудного возраста с младенческими судорогами и новорожденным с симптомами, напоминающими гипоксически-ишемическую энцефалопатию. У пациентов, переживших неонатальный возраст, часто встречается двустороннее смещение хрусталика. Некупируемые судороги, наблюдаемые при таком состоянии, частично являются следствием вторичного дефицита витамина В6.
Накопление сульфитов в жидкостях организма в этом состоянии вызывает ингибирование антиквитинового фермента, который необходим для превращения а-аминоадипинового полуальдегида в α-аминоадипиновую кислоту; в результате накопление α-аминоадипинового полуальдегида и его циклической формы, пиперидин-6-карбоновой кислоты, вызывает инактивацию пиридоксаль-5-фосфата (активная форма витамина В6) и, т.о., приводит к развитию витамин-В6-зависимой эпилепсии.
Больные дети выделяют с мочой большое количество сульфита, тиосульфата, S-сульфоцистеина, ксантина и гипоксантина. В моче и сыворотке крови снижено содержание мочевой кислоты и сульфатов. Окисление сульфита до сульфата при комнатной температуре может дать л/о результаты, поэтому для целей скрининга и для количественного определения сульфита нужно использовать свежую мочу. В СМЖ, плазме и моче присутствуют повышенные концентрации а-аминоадипинового полуальдегида и пиперидин-6-карбоновой кислоты.
Для подтверждения диагноза выполняют измерение сульфитоксидазы и кофактора молибдена в фибробластах и биоптатах печени соответственно/ДНК-анализ. В качестве пренатальной диагностики возможно измерение активности сульфитоксидазы в культуре амниотических клеток, в образцах ворсинок хориона и проведение ДНК-анализа. Частота встречаемости рассматриваемых дефицитов среди населения в целом неизвестна, но, вероятно, очень мала.
Эффективного лечения нет. Прием больших доз витамина В6 (5-100 мг/кг) приводит к уменьшению судорог, но, по всей видимости, не влияет на результат тяжелых неврологических проблем. Большинство детей умирают в первые два года жизни. У пациентов с дефицитом кофактора молибдена, вызванным патогенными вариантами в MOCS1, наблюдался «+» результат при в/в применении циклического пираноптерина монофосфата, эта схема лечения проходит многоцентровое клиническое исследование.
