Большинство кожных реакций, возникающих в результате использования системных ЛП, ограничиваются кожей и проходят без последствий после прекращения приема вызвавшего их препарата (табл. 3). Более тяжелые лекарственные высыпания м.б. опасны для жизни, поэтому крайне важно быстро поставить правильный диагноз. Генетические факторы и особенно этническая принадлежность играют важную роль в определении возникновения полисистемных лекарственных реакций, особенно на противосудорожные препараты.
а) Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) также называется синдромом лекарственной гиперчувствительности или синдромом гиперчувствительности к противосудорожным средствам. Обычно она появляется через 2-6 нед после первого приема противосудорожных средств (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, ламотриджин) или др. препаратов [аллопуринол, миноциклин, сульфаниламиды (дапсон, сульфасалазин), др. АБ] и часто манифестирует как триада, включающая лихорадку, сыпь и гепатит (рис. 1).
Рисунок 1. Клинические симптомы и лабораторные изменения при синдроме лекарственной гиперчувствительности/лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами
Кожная сыпь сначала локализуется на голове, верхней части туловища и плечах. Чаще всего характерна диффузная экзантема из зудящих кореподобных папул, хотя возможна любая морфология высыпаний (рис. 2). Эрозии, образующиеся в результате отслойки эпидермиса на ранних стадиях, как при токсическом эпидермальном некролизе, встречается редко. Поражение слизистых оболочек наблюдается редко и обычно незначительно. Кожная сыпь сопровождается выраженным периокулярным отеком или отеком лица, шейной лимфаденопатией, фарингитом и недомоганием.
Рисунок 2. Мальчик 9 лет с церебральным параличом и судорогами, получавший карбамазепин. Через 17 дней после начала терапии у него появилась лихорадка, сыпь (экзантематозная), лимфаденопатия и нефрит — все это в рамках синдрома лекарственной гиперчувствительности
Характерна эозинофилия (>500/мкл) и атипичный лимфоцитоз, но этих изменений может не быть. Гепатит (от легкого повышения уровня печеночных трансаминаз до явной печеночной недостаточности) также может сопровождаться интерстициальным нефритом, пневмонитом, миокардитом, шоком и энцефалитом. Смертность от этих осложнений приближается к 10%. Поздний тиреоидит и гипотиреоз могут развиться через несколько месяцев в результате действия антимикросомальных АТл против тиреоидных пероксидаз, участвующих в метаболизме ЛС.
Синдром DRESS обусловлен специфической Т-клеточной реакцией на препарат. Реактивация вирусов герпеса, особенно ВГЧ-6, также способствует развитию синдрома DRESS, но патогенетический механизм неизвестен. Генетическая предрасположенность с определенными типами аллелей HLA также играет определенную роль, причем обнаружена взаимосвязь некоторых этнических групп с некоторыми лекарствами, напр. связь HLA-A*3101 с реакцией на карбамазепин.
ДД включает синдром Стивенса-Джонсона, вирусную экзантему, активацию макрофагов, гемофагоцитарные синдромы и РТПХ в соответствующих клинических ситуациях. Синдром DRESS часто отличается от др. лекарственных реакций тем, что он развивается позже после воздействия препарата и имеет более устойчивое течение.
Основной метод лечения — отмена препарата, вызвавшего гиперчувствительность. Тесты трансформации лимфоцитов и кожные пробы помогают определить подозреваемый ЛП, если пациент получает много лекарств. Не следует откладывать отмену самого вероятного препарата в ожидании результатов теста. Симптоматическое лечение зуда и боли возможно с помощью эмолентов и местных ГКС средней и высокой активности (2 раза/сут 1 нед). Терапия пероральными ГКС необходима при быстро нарастающем или тяжелом поражении печени или почек.
Важно проконсультировать членов семьи относительно повышенного риска при приеме аналогичных препаратов. Синдром DRESS может иметь рецидивирующее течение как на коже, так и в др. системах органов спустя много времени после отмены лечения и достижения первоначального улучшения. Поэтому требуется внимательно наблюдать за пациентом в течение нескольких месяцев.
б) Реакция по типу сывороточной болезни. Реакция по типу сывороточной болезни проявляется в виде кольцевидных, уртикарных, четко очерченных, сливающихся бляшек, часто с бледно-лиловым оттенком в центре (рис. 3). Часто отмечается эритема, отек конечностей, артрит/артралгия, лимфаденопатия и лихорадка. В отличие от истинной сывороточной болезни (см. главу 175), лабораторных признаков ЦИК и полисистемного васкулита обычно нет. ДД включает болезнь Кавасаки, заболевания соединительной ткани, острую кольцевидную (аннулярную) крапивницу (рис. 4) и синдром DRESS.
Рисунок 3. Реакция по типу сывороточной болезни: уртикарные бляшки с эритематозной границей и лиловым центром
Рисунок 4. Крапивница. Нестойкие четко очерченные эритематозные волдыри у этой девочки возникли как реакция на введение цефиксима. Обратить внимание на отечный центр и эритематозный ореол. Диагноз легко поставить, если обвести очаг маркером и наблюдать, исчезнет ли он через 24 ч.
Реакция по типу сывороточной болезни чаще всего развивается через 10-14 дней после получения различных препаратов (особенно цефалоспоринов, пенициллинов, миноциклинов и др. АБ), а также после некоторых инфекций и вакцинаций. Причина лекарственной реакции по типу сывороточной болезни неизвестна, но предполагается наличие токсического метаболита. В отличие от синдрома DRESS, реакция по типу сывороточной болезни возникает после многократного приема препаратов.
Рекомендуется отмена вызвавшего реакцию ЛС и симптоматическое лечение пероральными антигистаминными препаратами и анальгетиками. Системные ГКС показаны при тяжелом поражении суставов или обширных высыпаниях.
1. Фиксированная лекарственная сыпь (фиксированная эритема). Фиксированная лекарственная сыпь возникает через несколько минут или часов после приема ЛС. Она характеризуется легким зудом или жжением в области четко очерченного красноватого, коричневого, серого или, в тяжелых случаях, фиолетового пятна на конечностях, туловище, губах или наружных половых органах (рис. 5). Обычно сначала появляется только один очаг, который при повторном приеме препарата возникает в том же (фиксированном) месте, что и предыдущие высыпания (часто быстрее, чем раньше). Иногда м.б. >2 очагов высыпаний. Необходимо отменить соответствующий препарат.
Рисунок 5. Несколько очагов фиксированной лекарственной сыпи
После отмены ЛП фиксированная лекарственная сыпь проходит в течение 10-14 дней, часто с остаточной гиперпигментацией. ЛП, вызывающие фиксированную лекарственная сыпь, включают сульфаниламиды, тетрациклины, НПВС и парацетамол.
в) Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Острый генерализованный экзантематозный пустулез часто вызван действием ЛП (чаще всего аминопенициллинов, макролидов, сульфаниламидов) и развивается в течение нескольких часов или дней после получения препарата. Он характеризуется появлением множества нефолликулярных стерильных пустул с отеком и эритемой подлежащей кожи, которые обычно сначала возникают на лице и в складках кожи (рис. 6).
Рисунок 6. Острый генерализованный экзантематозный пустулез характеризуется острым началом с лихорадкой и генерализованной эритемой с многочисленными небольшими отдельными стерильными нефолликулярными пустулами. Пустулы могут появиться через несколько дней после начала медикаментозной терапии. Пустулы проходят в течение 15 дней с последующим шелушением.
Часто отмечаются нейтрофилез и лихорадка, а эозинофилия встречается реже, чем при синдроме DRESS. Сыпь может сопровождаться ощущением жжения или зуда. Поражение слизистых оболочек наблюдается редко и выражено слабо. Поражение внутренних органов встречается редко и обычно протекает бессимптомно. Всегда необходимо выполнить цитологическое исследование содержимого пустулы, чтобы исключить инфекцию, в связи с наличием лейкоцитоза, лихорадки и пустулезной сыпи. ДД включает генерализованный пустулезный псориаз, буллезное импетиго, IgA-пузырчатку и субкорнеальный пустулезный дерматоз.
Терапия включает отмену ЛС, вызвавшего заболевание, и облегчение симптомов с помощью влажных повязок, эмолентов и местных ГКС средней активности (наносят 2 раза/сут 1 нед).
