Генетический дефицит комплемента у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
Врожденная недостаточность всех 11 компонентов пути классической мембранной атаки, факторов D, В и пропердина альтернативного пути рассматривается в табл. 1. Все компоненты классического и альтернативного путей, за исключением пропердина и фактора В, наследуются как АуР-кодоминантные признаки. Каждый родитель передает ген, который кодирует синтез половины плазменного уровня компонента. Дефицит возникает в результате наследования одного нулевого гена от каждого родителя. В норме у гемизиготных родителей наблюдаются низкие уровни СН50, и они не страдают от осложнений частичного дефицита.
Дефицит пропердина передается как сцепленный с Х-хромосомой признак. Фактор В — по АуР не кодоминантному признаку.
Большинство пациентов с первичным дефицитом C1q страдают СКВ. Иногда наблюдается СКВ-подобный синдром без типичной серологии СКВ: хроническая сыпь на фоне васкулита или мембранопролиферативный гломерулонефрит. Известны случаи дефицита C1q, сопряженного с серьезными инфекциями, включая сепсис и менингит. У пациентов с С1r, C1s, комбинированным дефицитом C1r/C1s, С4, С2 или дефицитом С3 также часто развиваются аутоиммунные синдромы (табл. 1), особенно СКВ или СКВ-подобный синдром без повышенного уровня антинуклеарных АТл.
С4 кодируется двумя генами, С4А и С4В. Дефицит С4 означает отсутствие обоих генных продуктов. Полный дефицит только С4А, присутствующий у 1% населения, предрасполагает к СКВ, хотя уровни С4 снижаются лишь частично. Пациенты с дефицитом исключительно С4В могут проявлять предрасположенность к инфекциям. Некоторые пациенты с дефицитом С5, С6, С7 или С8 страдают СКВ и рецидивирующими менингококковыми инфекциями.
Существует две причины сочетания дефицита компонентов комплемента, особенно дефицита С1, С4, С2 или С3 и заболеваний аутоиммунно-иммунного комплекса. Во-первых, отложение С3 на аутоиммунных комплексах облегчает их удаление из крови за счет связывания с рецептором комплемента 1 (CR1) на эритроцитах и транспорта в селезенку и печень. Во-вторых, ранние компоненты, особенно C1q и С3, ускоряют удаление некротических и апоптотических клеток — источников ауто-АГн.
Люди с дефицитом С2 подвержены риску опасных для жизни септических заболеваний, вызываемых пневмококками. У большинства из них не наблюдалось повышенной восприимчивости к др. типам инфекционных заболеваний из-за развитой защитной функции альтернативного пути, особенно при ее усилении пневмококковой иммунизацией и иммунизацией Haemophilus influenzae. Гены, кодирующие С2, фактор В и С4, расположены на 6-й хромосоме близко друг к другу, и частичное снижение уровней фактора В может происходить в сочетании с дефицитом С2.
Особому риску подвержены люди с дефицитом обоих белков. У 1% лиц европеоидной расы европейского происхождения наблюдается один нулевой ген С2.
Поскольку С3 может активироваться комплексом С142 или по альтернативному пути, нарушение функции любого из этих путей частично компенсируется. Без участия С3 опсонизация бактерий не происходит на достаточном уровне, не образуется хемотаксический фрагмент из С5 (С5а). Некоторые микроорганизмы должны быть хорошо опсонизированы для уничтожения, поэтому генетический дефицит С3 сопряжен с рецидивирующими тяжелыми гноеродными инфекциями, вызываемыми пневмококками, менингококками и Н. influenzae.
У половины пациентов с врожденным дефицитом С5, С6, С7 или С8 в анамнезе отмечены эпизоды менингококкового менингита или экстрагенитальной гонококковой инфекции. Дефицит С9 чаще встречается у лиц японского или корейского происхождения. У пациентов с дефицитом С9 сохраняется 1/3 нормальных титров СН50; у некоторых диагностируют менингококковую инфекцию. В исследованиях с участием пациентов >10 лет с системной менингококковой инфекцией у 3-15% обнаружен генетический дефицит С5, С6, С7, С8, С9 или пропердина.
Среди инфекционных заболеваний, вызванных редкими серогруппами Neisseria meningitidis (X, Y, Z, W135, 29E или не группируемые; но не А, В или С), у 33-45% отмечена этиология, связанная с дефицитом системы комплемента. Неизвестно, почему пациенты с дефицитом одного из компонентов позднего действия более предрасположены к менингококковым инфекциям. Плазменный бактериолиз играет важную роль в защите от этого патогена. У многих пациентов с подобным дефектом в анамнезе отсутствуют серьезные заболевания.
У нескольких индивидов выявлен дефицит фактора D или фактора В альтернативного пути. Каждый пациент страдал рецидивирующими инфекционными заболеваниями менингококковой или пневмококковой этиологии. Гемолитическая активность комплемента и уровни С3 в сыворотке этих пациентов находились в пределах нормы, но активность альтернативного пути была недостаточной или отсутствовала.
Результат мутаций в структурном гене, кодирующем MBL, или наличия полиморфизмов в промоторной области гена — выраженные межличностные вариации уровней циркулирующих MBL. Более 90% пациентов с дефицитом MBL не имеют предрасположенности к инфекции. Лица с очень низким уровнем MBL, обусловленным нарушением системы защиты организма, предрасположены к рецидивирующим респираторным инфекциям в младенчестве, а также к серьезным гнойным и грибковым инфекциям.
Известны случаи дефицита MASP-2 (MBL-ассоциированной сериновой протеиназы) с симптомами, подобными таковым при СКВ, и рецидивирующей пневмококковой пневмонией. Гомозиготный дефицит фиколина-3 сочетается с повторной пневмонией в раннем детстве, церебральными абсцессами и бронхоэктазами.
