Дефицит белков, контролирующих комплемент у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
В табл. 1 приведены врожденные дефекты пяти плазменных белков, контролирующих систему комплемента. Дефицит фактора I ранее описывался как дефицит С3, возникший в результате гиперкатаболизма. Первый описанный пациент перенес несколько тяжелых гнойных инфекций, подобных тем, что обнаруживаются у больных с гаммаглобулинемией или врожденным дефицитом С3.
Фактор I — важный регулятор обоих путей. Дефицит этого фактора обуславливает длительную устойчивость С3b как части С3-конвертазы альтернативного пути (С3bВb). Это приводит к постоянной активации альтернативного пути и циклическому расщеплению большего количества С3 с образованием С3b. В/в-введение плазмы или очищенного фактора I индуцировало у пациента быстрое повышение сывороточной концентрации С3 и нормализацию С3-зависимых функций in vitro (опсонизация).
Проявления дефицита фактора Н схожи с проявлениями дефицита фактора I, поскольку фактор Н также участвует в расщеплении конвертазы С3 альтернативного пути. Триггер (напр., инфекция) инициирует не ингибированную, непрерывную активацию альтернативного пути, который использует С3, фактор В, общую гемолитическую активность и активность альтернативного пути.
У пациентов в анамнезе отмечены системные инфекции, вызванные гноеродными бактериями, особенно Neisseria meningitidis. Многие страдали гломерулонефритом или атипичным ГУС. Мутации в генах, кодирующих белок мембранного кофактора (МСР, CD46), факторы I или В, С3 или эндотелиальный противовоспалительный белок тромбомодулин, а также ауто-АТл к факторам Н или В, также сопряжены с атипичным ГУС.
У большинства пациентов <2 лет с дефицитом фактора Н и атипичным ГУС развивается терминальная стадия почечной недостаточности, наступает летальный исход.
У нескольких больных с установленной недостаточностью С4-связывающего белка его уровень составлял 25% от нормы при отсутствии характерных проявлений болезни, хотя у одного пациента диагностирован ангионевротический отек и болезнь Бехчета.
У лиц с дефицитом пропердина отмечена редкая предрасположенность к менингиту, вызванному N. meningitidis. Подобное состояние наблюдается только у мужчин. Предрасположенность к инфекции у этих больных подчеркивает важность альтернативного пути активации комплемента в защите организма от бактериальной инфекции.
Гемолитическая активность комплемента в сыворотке у этих больных находится в пределах нормы. Если у пациента обнаруживаются специфические АТл к бактериям в результате иммунизации или предшествующего воздействия, потребность в альтернативном пути активации и пропердине существенно снижается. Некоторым пациентам установлен диагноз кожного васкулита и дискоидной красной волчанки.
Наследственный ангионевротический отек развивается у лиц, неспособных синтезировать допустимое количество функционального ингибитора C1 (C1 INH). У 85% пациентов из затронутых семей концентрации этого ингибитора заметно снижены и составляли 30% от нормы; а у остальных 15% обнаруживались нормальные или повышенные концентрации иммунологически перекрестно реагирующего, но нефункционального белка. Обе формы патологии передаются по АуД-типу.
C1 INH ингибирует протеазы комплемента C1rs и MASP-2, активированные протеазы систем контакта и фибринолиза. В отсутствие полнофункционального ингибитора C1 INH активация любой из этих протеаз нарушает баланс в сторону протеазы. Эта активация приводит к неконтролируемой активности С1 и калликреина с расщеплением С4 и С2 и высвобождением брадикинина, который взаимодействует с эндотелиальными клетками сосудов, вызывая их расширение, а также локализованный отек без появления ямки при надавливании.
Биохимические триггеры, вызывающие приступы ангионевротического отека у этих пациентов, недостаточно изучены.
Отек пораженной части быстро прогрессирует без крапивницы, зуда, побледнения или покраснения и сильной боли. Отек кишечной стенки может привести к сильным спазмам в животе, иногда сопровождающимся рвотой или диареей. Сопутствующий подкожный отек часто отсутствует, а пациенты переносят абдоминальное хирургическое вмешательство или прошли психиатрическое обследование до установления истинного диагноза.
Отек гортани может привести к летальному исходу. Приступы длятся 2-3 дня, затем постепенно угасают. Отеки могут возникать в местах травм (особенно стоматологических), после интенсивной физической активности, менструаций, лихорадки или эмоционального стресса. Приступы начинаются в первые 5 лет жизни почти у половины пациентов, но не сопровождаются тяжелыми проявлениями до позднего детства или подросткового возраста. Развитие приобретенного дефицита C1 INH может быть сопряжено с В-клеточным раком или присутствием ауто-АТл к С1 INH. Описаны случаи развития СКВ и гломерулонефрита у пациентов с врожденной патологией.
Три белка контроля мембранного комплемента — CR1, МСР (CD46) и фактор ускорения распада (DAF) — предотвращают образование полноценного СЗ-расщепляющего фермента (СЗbBb), которое запускается отложением С3b. CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса) предотвращает формирование комплекса мембранной атаки, который создает «дыру». Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — гемолитическая анемия, при которой на поверхности эритроцитов не экспрессируются DAF и CD59. Заболевание обусловлено приобретенной соматической мутацией в гемопоэтических стволовых клетках гена PIGA на Х-хромосоме.
Продукт этого гена необходим для нормального синтеза молекулы гликозилфосфатидилинозитола, которая удерживает на клеточной мембране 20 белков, включая DAF и CD59. Описан единичный случай развития заболевания, подобного пароксизмальной ночной гемоглобинурии легкой степени у пациента с генетически обусловленным изолированным дефицитом CD59, несмотря на нормальную экспрессию мембранного DAF. Генетически изолированный дефицит DAF не приводит к развитию гемолитической анемии.
