Доминантная, рецессивная и Х-сцепленная атрофии зрительного нерва (наследственные нейрооптикопатии)
Наследственные нейрооптикопатии — группа заболеваний, при которых дисфункции зрительного нерва имеют наследственные причины, выявленные на основании семейного наследования или генетического анализа. Клиническая вариабельность одного заболевания как внутри-, так и межсемейная, часто затрудняет распознавание и классификацию этой патологии.
Наследственные нейрооптикопатии часто классифицируются по типу наследования; чаще всего это аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и материнский (наследование через митохондриальную ДНК (мтДНК, mtDNA)). Наследуемые по одному типу нейрооптикопатии не обязательно вызываются одним генетическим дефектом. Аналогично, различные генетические дефекты могут являться причиной идентичных или схожих фенотипов — одни из которых передаются по общему типу наследования, другие — нет. И наоборот, один генетический дефект может вызывать развитие различных клинических проявлений, хотя тип наследования должен совпадать.
Также зачастую причиной единичного случая является предполагаемый или подтвержденный генетический дефект, что делает невозможным классификацию на основании типа наследования.
Наследственные нейрооптикопатии обычно манифестируют симметричным двусторонним безболезненным снижением центрального зрения. Многие заболеваний этой группы характеризуются поражением папилломакулярного нервного пучка, что вызывает развитие центральных или центроцекальных скотом. Точная локализация первичного дефекта структур ганглиозных клеток и их аксонов и патофизиологические механизмы поражения зрительного нерва остаются неизвестными, но в большинстве, если не во всех, случаях наследственных нейрооптикопатий центральную роль в патогенезе играет митохондриальная дисфункция. Поражение зрительного нерва обычно персистирует и может прогрессировать. На момент развитии атрофии уже имеется обширное поражение зрительного нерва.
При некоторых наследственных нейрооптикопатиях наблюдается изолированная дисфункция зрительного нерва. При других поражение зрительного нерва всегда сопровождается различными неврологическими и системными аномалиями, некоторые наследственные заболевания, например мультисистемные дегенерации, характеризуются первичными неврологическими или системными нарушениями и могут сопровождаться и атрофией зрительного нерва. В настоящей главе наследственные нейрооптикопатии разделены на три основных группы:
1. Заболевания, преимущественно не сопровождающиеся неврологическими или системными проявлениями.
2. Заболевания, часто сопутствующие неврологическим или системным проявлениям.
3. Состояния, при которых нейрооптикопатия обычно диагностируется как вторичное поражение на фоне общего заболевания.
По мере открытия других специфических генетических дефектов, вероятно, будут изменяться и наши представления о фенотипах и классификации заболеваний этой группы.
а) Доминантная атрофия зрительного нерва. Аутосомно-доминантная («типа Kjer») атрофия зрительного нерва (dominant optic atrophy — DOA) — наиболее часто встречающаяся аутосомная наследственная нейрооптикопатия, встречаемость заболевания в северо-восточной части Англии оценивается в 1 на 35000 человек и достигает 1 на 12000 в Дании.
Хотя большинство пациентов затрудняются точно определить возраст начала ухудшения зрения, большинство больных отмечают появление жалоб со стороны зрения в возрасте между четырьмя и десятью годами жизни, к одиннадцатилетнему возрасту отмечают ухудшение зрения 58-84% пациентов. Изредка при развитии тяжелого поражения нарушение зрительных функций и сенсорный нистагм наблюдаются уже в дошкольном возрасте. Многие пациенты не подозревают об имеющихся у них нарушениях зрения, пока у них при обследовании членов семьи больного не диагностируется атрофия зрительного нерва.
Такие случаи обычно свидетельствуют о незамеченном дебюте заболевания в детстве, легкой степени зрительной дисфункции, отсутствии ночной слепоты и медленном прогрессировании. Снижение остроты зрения обычно одинаково невелико на обоих глазах. Острота зрения больных варьирует от 20/20 до 20/800, всего лишь около 15% пациентов имеют остроту зрения 20/200 или ниже. Снижение остроты зрения до движения руки или световосприятия встречается крайне редко. Отмечается выраженная межсемейная и внутрисемейная вариабельность тяжести нарушения зрительных функций.
Хотя и не так быстро развивающиеся и не настолько тяжелые, как при наследственной нейрооптикопатии Leber, нарушения зрения при доминантной атрофии зрительного нерва примерно в 50% случаев не позволяют больным управлять механическим транспортным средством. Классическим для больных доминантной атрофией зрительного нерва является нарушение восприятия синего — желтого цветов, но чаще всего наблюдается смешанное нарушение цветовосприятия. При периметрии пациентов с доминантной атрофией зрительного нерва характерно наличие центральных, парацентральных или центроцекальных скотом. Двустороннее снижение чувствительности может симулировать сдавление хиазмы. Атрофия зрительного нерва у пациентов с наследуемой по доминантному типу нейрооптикопатией может протекать незаметно, проявляться лишь побледнением височной половины ДЗН или же вызывать изменения всего диска. Наиболее характерным симптомом является выраженная треугольная экскавация височной половины диска зрительного нерва; иногда таким больным ставится ошибочный диагноз глаукомы.
Незаметное прогрессирующее ухудшение зрительных функций происходит приблизительно у 50-75% пациентов.
Считается, что доминантная атрофия зрительного нерва представляет собой первичную дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки. Причиной большинства случаев доминантной атрофии зрительного нерва (50-60%) являются мутации гена ОРА1, локализующегося в длинном плече хромосомы 3 (3q28-q29). Этот ядерный ген широко экспрессируется в митохондриях сетчатки и кодирует динамин-связанный белок, фиксированный на внутренней мембране крист митохондрий. Идентифицировано более двухсот патогенных мутаций гена ОРА1, в том числе миссенс, нонсенс, делеции/инсерции и мутации сплайсинга. Однако моносимптомный фенотип доминантной атрофии зрительного нерва является генетически гетерогенным состоянием, его причиной могут быть дефекты и других локусов. В одной немецкой семье, наследующей доминантную атрофию зрительного нерва, патогенный локус ОРА4 был картирован на хромосоме 18 (18q12.2-12.3), а в двух не родственных семьях из Франции локус ОРА5 был картирован на хромосоме 22 (22q12.1-13.1).
Но ни продукты этих генов, ни их функции описаны не были. Интересно, что при анализе сцепления была выявлена связь глаукомы нормального давления с полиморфизмом гена OPAL.
Классическая картина доминантной атрофии зрительного нерва включает в себя только атрофию зрительного нерва и не сопровождается другими неврологическими или системными нарушениями. Однако давно было известно, что в некоторых семьях у некоторых родственников развивалась классическая картина доминантной атрофии зрительного нерва, а у других больных членов семьи наблюдались другие клинические проявления, такие как сенсоневральная тугоухость и даже хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, атаксия, миопатия, периферическая нейропатия и, редко, фенотип, соответствующий наследственной спастической параплегии.
Большинство таких семей генетически не отличаются от семей, наследующих моносимптомную доминантную атрофию зрительного нерва, и в самом деле, было доказано, что генетическим дефектом, вызывающим многие из этих синдромальных форм доминантной атрофии зрительного нерва, так называемую «доминантную атрофию зрительного нерва плюс», являются мутации гена OPAL. У таких пациентов грубое нарушение функции протеина ОРА1 может вызывать аберрантную репликацию и обширные делеции митохондриальной ДНК, и, таким образом, вызывать развитие более тяжелого фенотипа митохондриального заболевания. Поскольку эти наблюдения последних лет указывают на общий механизм развития дисфункции митохондрий при наследственных нейрооптикопатиях, они также делают неактуальным классическое разделение несиндромальных и синдромальных форм наследственной нейрооптикопатии.
б) Аутосомно-рецессивная атрофия зрительного нерва. Эта форма атрофии зрительного нерва манифестирует при рождении или развивается в раннем возрасте, диагноз обычно ставится в возрасте младше 3-4 лет. Считается, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, родители пациентов часто являются близкими родственниками. Снижение остроты зрения тяжелое, может развиваться слепота с сенсорным нистагмом. При периметрии определяется сужение полей зрения различной степени, часто выявляются парацентральные скотомы.
Диски зрительных нервов полностью атрофичны, часто формируется тотальная экскавация. По результатам одной офтальмоскопии трудно отдифференцировать это заболевание от инфантильной дегенерации сетчатки, поэтому большое значение для диагностики приобретает электроретинография.
В одной семье французского происхождения, где имелись близкородственные браки, изолированная рецессивная атрофия зрительного нерва была связана с дефектом хромосомы 8 (8q21-q22), патогенный ген был обозначен как ОРА6, хотя продукт гена и его функции еще предстоит определить. В нескольких семьях из Северной Африки с близкородственными браками, наследующих аутосомно-рецессивную атрофию зрительного нерва, изолированную и сопровождающуюся легкой (часто бессимптомной) сенсоневральной тугоухостью, был выявлен дефект гена хромосомы 11, обозначенного ОРА7 (11q14.1—q21), кодирующего трансмембранный белок митохондрий.
в) Х-сцепленная атрофия зрительного нерва. Семейства с подтвержденным сцепленным с полом наследованием атрофии зрительного нерва встречаются крайне редко, особенно редко — наследующие первичную моносимптомную атрофию зрительного нерва. В двух семьях была выявлена сцепленность с одним и тем же локусом Х-хромосомы (Xp11.4-Хр11.2),патогенный ген получил название ОРА2, хотя продукт гена и его функцию еще предстоит установить. В других семьях с предположительно Х-сцепленным типом наследования атрофия зрительного нерва чаще сопровождается другой неврологической и системной патологией.
Доминантная атрофия зрительного нерва.
(А) При офтальмоскопии на обоих глазах наблюдаются побледнение височной половины диска зрительного нерва (ДЗН), обширная экскавация.
(Б) При периметрии по Goldmann определяются двусторонние центроцекальные скотомы (снижение чувствительности).
(В) Глазное дно практически здоровой матери того же пациента. Обратите внимание на побледнение височной части обоих дисков зрительного нерва.
