Дистрофия роговицы у ребенка - причины, классификация, диагностика, лечение
Дистрофии роговицы — редко встречающиеся передающиеся по законам Менделя наследственные заболевания, проявляющиеся двусторонними и, как правило, симметричными изменениями роговицы. Номенклатура этой группы заболеваний сложна из-за разногласий в определениях различных фенотипов. Многие авторы описывают различные фенотипы под одним и тем же названием. В этой главе я сосредоточусь на нескольких классических дистрофиях, расскажу об их клинических проявлениях и подчеркну различия в течении этих заболеваний у детей и взрослых.
При помощи щелевой лампы трудно получить изображение очень слабо выраженных изменений при дистрофиях роговицы у детей. Фотографии клинических случаев, приведенные в этой главе, выглядят почти одинаковыми. Однако при осмотре ребенка с помощью щелевой лампы на предмет дистрофии роговицы не ищите хорошо известной картины, которую вы увидите при обследовании взрослого. Вам следует искать едва заметные помутнения, сходные с изменениями, наблюдаемыми у взрослых, но окончательный диагноз ставится лишь после обследования всей семьи. Для большинства дистрофий характерно прогрессирующее течение, и на фотографиях показано, насколько клиническая картина у детей может отличаться от таковой у взрослых пациентов.
а) Определение. Термин дистрофия происходит от греческих слов dys (нарушенный или сложный) и trophe (питание). Общепринятого определения термина дистрофия не существует. Впервые он был использован 150 лет назад для группы патологических состояний явно нетравматического или инфекционного генеза. Считалось, что их причиной являются нарушения иннервации или питания. Позже для большинства из них была доказана генетическая природа, но термин закрепился за этой группой наследственных заболеваний.
Наследственные помутнения роговицы при системных заболеваниях, таких как цистиноз, в настоящей главе не рассматриваются.
Дегенерациями называются вторичные не наследственные процессы, развивающиеся в результате перенесенного воспаления роговицы или возрастные.
б) Классификация дистрофии роговицы. Недавно международная группа специалистов-кератологов предложила новую классификацию двадцати пяти заболеваний, отнесенных к дистрофиям. Комитет разработал серию классификационных категорий, представленных в блоке ниже.
Международный комитет по классификации дистрофий роговицы (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies, IC3D). Четыре уровня дистрофий роговицы:
Категория 1. Точно определенная дистрофия роговицы, выявлен и картирован ответственный ген, известны специфические мутации.
Категория 2. Точно определенная дистрофия роговицы, для которой картированы один или более специфических хромосомных локусов, но ген (ы) еще не выявлены.
Категория 3. Точно определенная клинически дистрофия роговицы, которая еще не картирована на каком-либо хромосомном локусе.
Категория 4. Эта категория предусмотрена для предположительно впервые выявленных или ранее описанных дистрофий, но данные, свидетельствующие о том, что они являются отдельным заболеванием, все еще не убедительны.
Можно ожидать, что по мере достижения успехов в изучении каждой конкретной дистрофии роговицы, она будет переходить из одной категории в другую. В конце концов, все существующие дистрофии роговицы должны быть отнесены к категории 1.
(А) Гранулярная дистрофия роговицы 1 типа, видны помутнения роговицы, образующие «вихреподобную» фигуру.
(Б) Гранулярная дистрофия роговицы 2 типа. Несколько отдельных помутнений, возможно, будут единственными изменениями, которые удастся обнаружить у маленького ребенка.
(В) Семилетний гомозиготный пациент; гранулярная дистрофия роговицы 2 типа.
в) Частота мутаций. Встречаемость и клиническое значение этих состояний различаются. Документирован «эффект основателя» (т.е. увеличение числа случаев конкретного генетического признака в результате появления в изолированной популяции новой мутации), вызывающий увеличение числа случаев состояний, которые практически не встречаются где-либо еще, в некоторых странах. Поскольку частота мутаций многих дистрофий роговицы невысока, при диагностике очевидно спорадических случаев следует проявлять настороженность. Обязательным является сбор семейного анамнеза и осмотр членов семьи.
г) Дистрофии, вызванные мутациями гена TGFBI. Недавно описаны различные аллельные мутации гена TGFBI (transforming growth factor-beta induced — индуцируемый трансформирующим фактором роста-бета) хромосомы 5q31. Они вызывают развитие многих классических дистрофий и являются аллельными вариантами доминантных форм одних и тех же генов. Таким образом, результаты генетических исследований позволили упорядочить наши знания в области офтальмологии. Хотя так и не стало общепринятым называть заболевания по названиям вызывающих их мутаций, большинство офтальмологов при дифференциальной диагностике редкой патологии пользуются результатами генетического анализа.
д) Гранулярные дистрофии у ребенка:
1. Гранулярная дистрофия роговицы 1 типа (дистрофия 1 категории). При гранулярной дистрофии роговицы 1 типа возникают напоминающие гранулы помутнения в остальном прозрачной роговицы. При этом типе на роговице появляется несколько сотен гранул (мутация R555W). При прямом освещении помутнения выглядят белыми, а при осмотре в отраженном свете—прозрачными, как трещины на стекле. В возрасте примерно пяти лет помутнения располагаются поверхностнее боуменовой мембраны и имеют коричневую окраску и образуют характерную вихреподобную фигуру. У детей старшего возраста количество и размер гранул увеличивается, они появляются в строме и вызывают умеренное ухудшение зрения.
У лимба всегда сохраняется зона прозрачной роговицы шириной примерно 2 мм. В отличие от большинства доминантных заболеваний, экспрессивность этой дистрофии постоянна во всех поколениях.
2. Гранулярная дистрофия роговицы 2 типа (дистрофия 1 категории). Гранулярная дистрофия роговицы 2 типа (мутация R124H), возможно, самая часто встречающаяся в мире; я наблюдал таких пациентов в шести странах. В прошлом это заболевание ошибочно называли дистрофией Avellino. Вызываемые этой мутацией изменения клинически и при электронной микроскопии выглядят как сочетание гранулярной и решетчатой дистрофий, но с меньшим количеством элементов роговицы, зачастую увеличивающихся в размерах с возрастом. Зрительные функции страдают, только если гранулы локализуются в оптической зоне.
Заболевание редко удается диагностировать до достижения подросткового возраста, поэтому, чтобы узнать, имеется ли у ребенка эта аномалия, необходимо провести генетическое обследование родителя — носителя данной мутации. Описан так называемый поверхностный, нетипичный вариант, характеризующийся очень тяжелым клиническим исходом в раннем детском возрасте. Уже в возрасте моложе десяти лет центральная зона роговицы становится почти белой. Эти пациенты являются гомозиготами по доминантному мутантному гену.
е) Решетчатая дистрофия роговицы (дистрофия 1 категории). Решетчатая дистрофия (I типа, мутация R124C) также является аутосомно-доминантным заболеванием, и вызывается аномалиями гена TGFBI. Описано несколько подтипов; их можно отдифференцировать с помощью генетического анализа. Характерным признаком является отложение амилоида, обнаруживаемое при осмотре на щелевой лампе в виде:
1. Нежных не преломляющих свет беловатых пятен, округлой или овоидной формы.
2. Диффузного затуманивания в поверхностных слоях стромы в оптической зоне.
3. Белых точек в поверхностных слоях стромы, а также, у более старших пациентов, нитевидных линий, при непрямом освещении преломляющих свет.
Отложения могут быть симметричными или асимметричными. Пораженная строма со временем становится все более мутной, что приводит к появлению бликов и ухудшению зрения. Заболевание получило свое название из-за внешнего вида линейных изменений роговицы, образующих решетку, но эти изменения становятся заметны только во взрослом возрасте. Многие пациенты страдают от рецидивирующих эрозий.
(А) Решетчатая дистрофия роговицы.
Ранние изменения представлены не преломляющими свет округлыми пятнами, различимыми лишь на фоне зрачка.
(Б) Впоследствии появляются нитевидные линейные изменения.
ж) Дистрофии роговицы Reis-Bukiers и Thiele-Behnke (дистрофии 1 категории). Мутации того же гена вызывают дистрофии роговицы Reis-Bucklers (мутация R124L) и Thiel-Behnke (мутация R555Q и, возможно, другие мутации хромосомы 10q24 — варианты дистрофии 2 категории). При обеих дистрофиях рано развиваются рецидивирующие эрозии. При дистрофии Reis-Bucklers видны сливные неправильной формы субэпителиальные помутнения, при электронной микроскопии выявляются палочковидные тела, как и при гранулярной дистрофии роговицы. Изменения роговицы при дистрофии Thiel-Behnke при осмотре на щелевой лампе имеют вид пчелиных сот, при электронной микроскопии выявляются извитые волокна.
Обе дистрофии дебютируют появлением малозаметных поверхностных помутнений, которые прогрессируют и вызывают нарушения зрения.
з) Макулярная дистрофия роговицы (дистрофия 1 категории). Не многие офтальмологи смогут диагностировать макулярную дистрофию у очень маленького ребенка; первые проявления очень слабо выражены и с трудом идентифицируются как макулярная дистрофия, особенно если это первый случай заболевания в семье, поскольку патология наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, она часто встречается при близкородственных браках. Изменения включают в себя облаковидные белесые помутнения в центре роговицы (рис. 34.3). Роговица очень тонкая, что является характерным диагностическим признаком.
Однако с годами она становится толще и ее строма между помутнениями, имеющими неровную поверхность, все больше и больше затуманивается. Отложения гликозаминогликана вызывают развитие помутнений. Высокая частота макулярной дистрофии в Исландии — пример эффекта основателя. Макулярная дистрофия связана с аномалиями 16 хромосомы; несколько мутаций определены в гене CHST6. Симметричное прогрессирующее ухудшение зрения во втором или третьем десятилетии неминуемо приводит к тяжелому снижению зрительных функций.
и) Задняя полиморфная дистрофия роговицы (некоторые подтипы относятся к дистрофиям категории 1, некоторые — к категории 2). Это тоже аутосомно-доминантная дистрофия, которая может манифестировать у очень маленьких детей. Заболевание часто асимметрично, и если прогрессирует, то медленно, поэтому роговицы больных детей и взрослых выглядят одинаково. При осмотре на щелевой лампе выявляются мелкие округлые отдельные прозрачные везикулярные изменения, окруженные кольцом помутневших глубоких слоев роговицы на уровне десцеметовой мембраны; существуют географические и лентовидные варианты заболевания.
Обратите внимание на слова «полиморфная» и «задняя»; поражение глубоких слоев отличает это заболевание от большинства других дистрофий роговицы. Помутнения лучше всего заметны при осмотре в отраженном свете. Развитие задней полиморфной дистрофии связано с аномалиями хромосомы 20q11 (неизвестный ген), гена COL8A 1p34-p32.2 и гена ZEB11 Op 11.2. Часто симптомы не выражены и зрительные функции обычно не страдают.
к) Дистрофия роговицы Месманна (дистрофия 1 категории). Это состояние характеризуется вариабельной экспрессией. Заболевание может протекать бессимптомно или манифестировать в раннем детстве раздражением глаз и светобоязнью вследствие рецидивирующих эрозий и легкого затуманивания зрения. Позже может развиться рубцевание роговицы, видимое при осмотре на щелевой лампе. Для этой дистрофии характерно наличие огромного количества мелких эпителиальных везикул.
У маленьких детей небольшие участки роговицы могут оставаться интактными. Применение мягких контактных линз может оказаться эффективным. При выполнении операции абразии роговицы или эксимер-лазерного лечения по поводу снижения остроты зрения заболевание рецидивирует вскоре после проведенного лечения. У детей редко наблюдаются тяжелые нарушения зрительных функций. Описаны мутации в двух локусах, 12q13 и 17q12, гена KRT3/KRT12.
л) Дистрофия роговицы Шнайдера (дистрофия 1 категории). Эта аутосомно-доминантная дистрофия характеризуется вариабельной экспрессивностью, но может быть диагностирована и у детей. В центральной зоне роговицы выявляется медленно прогрессирующее дисковидное помутнение с разноцветными кристаллами или без них. Оно может выявляться в первом десятилетии жизни. На третьем десятилетии жизни у пациента появляется жировая дуга.
Степень нарушения зрения вариабельна, поскольку у некоторых пациентов кристаллы в центральной зоне отсутствуют. Кристаллы состоят из холестерина и других липидов. Ответственный за развитие заболевания ген, UBIAD1, локализован в 1-p36.
м) Врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия (аутосомно-доминантный вариант относится к дистрофиям категории 2; аутосомно-рецесеивный вариант—к дистрофиям 1 категории). Это редкое, но имеющее большое значение заболевание роговицы было описано Maumenee, и его имя все еще используется как эпоним, хотя часто эту дистрофию обозначают аббревиатурой CHED (congenital hereditary endothelial dystrophy— врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия).
Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному или по рецессивному механизму. Рецессивная форма (хромосома 20p13, ген SLC4A11) более тяжелая и обычно манифестирует при рождении диффузным бессосудистым затуманиванием, синевато-белым помутнением роговицы по типу матового стекла и нистагмом. Доминантная форма (хромосома 20p11.2—q11.2) манифестирует в течение первого или второго года жизни и медленно прогрессирует. Эта форма заболевания может быть вариантом задней полиморфной дистрофии роговицы.
Роговица толще, чем в норме. Исход заболевания вариабелен.
Пациентов с врожденной наследственной эндотелиальной дистрофией в раннем возрасте можно наблюдать и не оперировать. Гипотензивная терапия может повысить прозрачность роговицы. При наличии показаний к кератопластике, прогноз оперативного лечения хороший. Необходимо дифференцировать заболевание от врожденной глаукомы, что зачастую непросто.
Макулярная дистрофия роговицы у 13-летней девочки. Типичные макулярные помутнения.
На фотографии не видна мутная базальная субстанция между помутнениями и тонкой роговицей.
