Болезнь Штаргардта и желтопятнистое глазное дно (fundus flavimaculatus)
Макулярная дистрофия Штаргардта (Stargardt’s macular dystrophy, STGD) — наиболее частая наследственная макулярная дистрофия, ее встречаемость составляет 1 на 10000; болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Большинство случаев манифестирует снижением центрального зрения в начале второго десятилетия жизни. Обычно развивается макулярная атрофия с желто-белыми хлопьевидными отложениями на уровне пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) в заднем полюсе глаза.
Отложения по форме могут быть округлыми, овальными, полулунными или напоминать рыбу (писциформные). Овальная зона макулярной атрофии на ранних стадиях может иметь вид «кованой бронзы». Однако в начале заболевания хлопьевидные отложения могут отсутствовать, и макулярная атрофия может быть единственной аномалией; но, как правило, отложения появляются позже. Картина желтопятнистого глазного дна (fundus flavimaculatus, FFM) развивается при появлении хлопьевидных отложений при отсутствии макулярной атрофии.
Болезнь Штаргардта и желтопятнистое глазное дно вызываются мутациями одного и того же гена; оба типа изменений могут наблюдаться в одной семье. У большинства пациентов с желтопятнистым глазным дном впоследствии развивается макулярная атрофия.
И при болезни Штаргардта, и при желтопятнистом глазном дне при флюоресцентной ангиографии в ранней фазе классически наблюдается темная или скрытая сосудистая оболочка. Это происходит вследствие избыточного накопления липофусцина пигментным эпителием сетчатки, вследствие чего экранируется флюоресценция капилляров сосудистой оболочки. Хлопьевидные отложения сетчатки на ранних стадиях своего развития на ФАГ выглядят гипофлюоресцентными, но позже они становятся гиперфлюоресцирующими вследствие атрофии пигментного эпителии сетчатки.
С целью подтверждении диагноза в качестве альтернативы ФАГ выполняется исследование аутофлюоресценции, в основе которого лежит фиксация флюоресценции липофусцина пигментного эпителия сетчатки. Аномальное накопление липофусцина, наличие активных и резорбирующихся хлопьевидных отложений и атрофия ПЭС — характерные признаки, выявляемые при исследовании аутофлюоресценции. У детей при ухудшении зрения вследствие макулярной дисфункции и отсутствии изменений глазного дна ФАГ все еще информативна; малозаметный окончатый дефект в центре макулярной зоны или темная сосудистая оболочка помогают подтвердить диагноз.
При оптической когерентной томографии (ОКТ) часто выявляется утрата или выраженное нарушение архитектоники наружных слоев сетчатки центральной зоны макулярной области, при относительной сохранности структуры периферической зоны макулы.
Болезнь Штаргардта.
Желто-белые хлопьевидные отложения на уровне пигментного эпителия сетчатки заднего полюса.
Рано развившаяся макулярная атрофия.
б) Электрофизиология. Электрофизиологические изменения при болезни Штаргардта вариабельны. Часто регистрируется аномальная электроокулограмма (ЭОГ), что указывает на генерализованную дисфункцию пигментного эпителия сетчатки. Паттерн-электроретинограмма (ПЭРГ) и фокальная электроретинограмма обычно угасшие или их амплитуда значительно снижена, что свидетельствует о макулярной дисфункции. Ганцфельд-ЭРГ на момент постановки диагноза может быть не изменена (1-я труппа) или свидетельствовать об обширном поражении сетчатки (2-я и 3-я группы):
Группа 1: тяжелые аномалии паттерн-ЭРГ при нормальной ганцфельд-ЭРГ.
Группа 2; дополнительно генерализованная дисфункция колбочек.
Группа 3: генерализованная дисфункция колбочек и палочек.
Эти группы не зависят от возраста дебюта заболевания или его длительности; электрофизиологические группы могут представлять различные фенотипические подтипы и, следовательно, могут оказаться информативными при составлении прогноза. У пациентов первой группы отмечается более высокая острота зрения, более ограниченные зоны распространения хлопьевидных отложений и макулярной атрофии; у пациентов третьей группы наблюдается более тяжелое снижение остроты зрения, более обширная зона распространения хлопьевидных отложений и тотальная макулярная атрофия.
в) Молекулярная генетика и патогенез. В основе патогенеза болезни Штаргардта/желтопятнистого глазного дна лежат мутации гена АВСА4, которые также вызывают развитие пигментного ретинита и колбочко-палочковой дистрофии. АВСА4 кодирует трансмембранный rim-протеин дисков наружных сегментов палочек и колбочек, участвующий в транспорте ретиноидов из фоторецептора в пигментный эпителий сетчатки. Дефект этого транспорта приводит к накоплению флюорофора липофусцина, А2Е (N-ретинилиден-N-ретнилэтаноламина) в пигментном эпителии сетчатки, что вызывает его гибель и приводит к вторичной дегенерации фоторецепторов.
Описано более 500 вариантов последовательности АВСА4, что демонстрирует высокую аллельную гетерогенность; вследствие этого идентификация патогенной последовательности такого огромного (50 экзонов) полиморфного гена вызывает значительные трудности. Можно с уверенностью предсказать, что нонсенс-мутации, оказывающие выраженное влияние на кодируемый протеин, будут являться патогенными. При анализе миссенс-мутаций возникают большие трудности, поскольку такие варианты последовательности часто встречаются и в контрольных образцах; вследствие этого подтвердить патогенность выявленной мутации бывает очень проблематичным.
Прямое подтверждение патогенности можно получить лишь при функциональном анализе кодируемого мутантным геном протеина. При болезни Штаргардта чаще всего выявляются мутация ген АВСА4 Gly-1961Glu; также часто встречается мутация Ala1038Val.
Часто возможно установить корреляцию между типом и комбинацией мутаций АВСА4 и тяжестью фенотипических проявлений. Например, биаллельные нуль-мутации обычно вызывают развитие фенотипа колбочко-палочковой дистрофии, нежели болезни Штаргардта. Вариабельность фенотипических изменений сетчатки объясняется различными сочетаниями мутаций АВСА4, возникающими в пределах одной семьи; вероятно, что на внутрисемейную вариабельность также влияют дополнительные гены-модификаторы или факторы среды.
Накопление продуктов метаболизма липофусцина, в том числе и А2Е, наблюдается при болезни Штаргардта и у АВСА4 нокаут-мышей (abca4-/-); это приводит к образованию свободных радикалов, выбросу проапоптотических митохондриальных протеинов и дисфункции лизосом. Вследствие этого развивается дисфункция и гибель клеток пигментного эпителия сетчатки, приводящая к гибели фоторецепторов.
Синтез А2Е замедляется при помещении abca4-/--мышей в полную темноту и ускоряется при добавлении в их пищу витамина А. Представляется обоснованным рекомендовать пациентам с болезнью Штаргардта избегать дополнительного потребления витамина А и пользоваться темными солнечными очками с ультрафиолетовыми фильтрами. Мы также рекомендуем диету, богатую антиоксидантами, которая замедляла гибель фоторецепторов на животных моделях дистрофий сетчатки. Больным детям может потребоваться помощь по поводу слабовидения и образовательная поддержка.
Риск рождения у пациента больного ребенка составляет 1% (эта вероятность увеличивается, если партнер пациента — его близкий родственник). Частота носительства болезни Штаргардта составляет 1 на 50; вероятность того, что партнер является бессимптомным носителем патогенной измененной последовательности гена АВСА4, составляет 1 на 50.
г) Перспективны направления терапии. Новые терапевтические подходы к лечению болезни Штаргардта включают в себя препараты, воздействующие на АТФ-зависимый транспортный механизм, и, таким образом, ускоряющие АВСА4-зависимый транспорт ретиноидов, или замедляют зрительный цикл, снижая продукцию А2Е. Возможно, более эффективным окажется прямое ингибирование токсических эффектов А2Е. Были разработаны фармпрепараты, действующие в каждом из этих трех направлений; вероятно, что в ближайшем будущем будут проведены клинические испытания на людях. Подобные препараты могут оказаться эффективными при лечении и других макулярных дегенераций, сопровождающихся накоплением липофусцина, например болезни Беста.
Другие направления терапии включают в себя ген-дополняютцую терапию (gene supplementation), клеточную терапию или методики с применением стволовых клеток, направленные соответственно на повышение содержания факторов роста или трансплантацию клеток пигментного эпителия сетчатки/фоторецепторов. Вероятно, скоро будут проведены клинические испытания клеточной терапии/стволовых клеток.
Болезнь Штаргардта.
Флюоресцентная ангиограмма; видны «темная хориоидея» и точки просачивания.
Для сравнения вверху приведена фотография глазного дна.
Болезнь Штаргардта.
Характерная картина при исследовании аутофлюоресценции глазного дна, видно аномальное накопление липофусцина,
активные и резорбирующиеся хлопьевидные отложения и атрофия ПЭС.
Для сравнения приведена фотография глазного дна (вверху).
Болезнь Штаргардта. Спектральная оптическая когерентная томография (spectral domain optical coherence tomography — SD-OCT),
отмечается утрата архитектоники наружных слоев сетчатки центральной зоны макулярной области при относительной сохранности структуры сетчатки периферических зон макулы.
В зоне центральной ямки видна деструкция наружных слоев сетчатки.
