Одна из задач генной терапии при раке заключается в подавлении активности онкогена или восстановлении функции гена-супрессора. Дефектный ген может быть заменен нормальным, такой процесс обозначается как гомологичная рекомбинация; однако при современном состоянии науки эффективность этой методики недостаточна для клинического применения.
С помощью доступных векторов можно ввести какой-либо ген не прицельно, а случайным образом в делящиеся клетки, однако дефектные гены при этом не удаляются. Опухолевый ген-супрессор ТР53 представляет привлекательную мишень для генной терапии, т. к. его дефекты встречаются в большинстве злокачественных опухолей человека.
Мыши, у которых методами генной инженерии выключена функция гена ТР53, выглядят нормальными при рождении, однако к 6 мес. все умирают от опухолей. Введение гена ТР53 дикого (исходного) типа в дефектные клетки invitro предотвращает злокачественную трансформацию, даже в случаях множественных генетических аномалий. Влияние белка Тр53 в фармакологических дозах на злокачественные клетки остается загадкой, т. к. клинические исследования у людей ограничены.
Влияние на эффекты онкогена возможно одним илидвумя способами. Во-первых, можно попытаться удалить/вывести продукт онкогена или заблокировать его функцию. Во-вторых, можно использовать экзогенные или синтезирующиеся в клетке антисмысловые олигонуклеотиды для прекращения транскрипции онкогена (нарушение синтеза мРНК).
Антисмысловые олигонуклеотиды могут вводиться системно. In vitro показано, что экзогенные антисмысловые олигонуклеотиды способны подавлять рост опухолевых клеток. Эффективность этих олигонуклеотидов продолжают изучать в нескольких исследованиях, посвященных методам генной терапии лейкозов.
Основные достижения генной терапии ограничены исследованиями на модельных системах in vitro, в которых используют опухолевые клетки с хорошо изученными генетическими дефектами. Некоторый успех достигнут при системном введении антисмысловых олигонуклеотидов в доклинических исследованиях терапии солидных новообразований. Следующий метод связан с введением в опухолевые клетки гена цитокина, повышающего их иммуногенность.
Цитокины оказывают стимулирующее влияние на Т-лимфоциты, вызывая их активацию, а повышение содержания в области иммунизации цитокинов за счет их инъекции облегчает развитие иммунного ответа. Предполагается, что более высокая и, возможно, более эффективная концентрация цитокинов может быть создана не за счет инъекции, а за счет их местной продукции.
Следовательно, могут быть созданы генетически модифицированные опухолевые клетки, синтезирующие необходимые молекулы, и на основе этого возможно производство противоопухолевой вакцины. Проводятся клинические исследования с применением этой технологии у больных с плоскоклеточным раком, нейробластомой, глиобластомой, раком толстой кишки, мелкоклеточным раком легкого, РЯ. Получены клетки, продуцирующие различные цитокины, в т. ч. интерлейкины-2, -4, -5 и -6, а также макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли и молекулы межклеточного взаимодействия.
