Рак молочной железы (РМЖ) — лидирующая причина смертности американок. Имеются сведения, что на протяжении жизни РМЖ развивается у каждой восьмой женщины и примерно 1/3 заболевших умирает от этого заболевания. Основной фактор риска РМЖ — наличие заболевания у родственников. Другие факторы риска многочисленны и разнообразны.
Согласно одной из гипотез, кормление грудью — необходимый этап для завершения окончательной дифференцировки эпителия молочной железы; соответственно, поздняя первая беременность служит одним из факторов риска. Риск заболеть РМЖ повышен у женщин, неоднократно подвергавшихся облучению или получивших высокую дозу радиации.
Это подтверждается данными наблюдения за женщинами, пережившими атомную бомбардировку, и пациентками с лимфомой Ходжкина. Другие факторы риска: злоупотребление алкоголем, диета с высоким содержанием жира, длительный прием пероральных контрацептивов и применение эстрогенов.
Молекулярная биология рака молочной железы (РМЖ) изучена не столь хорошо, как при раке толстой кишки. Тем не менее известно несколько важных молекулярных прогностических факторов. В 1990 г. анализ сцепления генов в небольшой когорте семей с повышенной частотой развития РМЖ указал на ген, с большой вероятностью определяющий предрасположенность к этому заболеванию, на хромосоме 17 вблизи генетического маркера D17S74 в локусе 17q21.
В 1994 г. идентифицировали ген, расположенный в этом регионе, и дали ему название BRCA1. Этот ген не относится к какому-либо из известных семейств генов.
Для того чтобы сконструировать ген из региона, выявленного при анализе сцепления, исследователи использовали известные последовательности ДНК, называемые искусственными дрожжевыми хромосомами, бактериальными искусственными хромосомами и космидами (небольшие фрагменты ДНК с известной последовательностью). Благодаря этим методам удалось сравнить неизвестные области ДНК с изученными фрагментами и определить последовательность гена.
*Локализация на хромосоме
После завершения проекта «Геном человека» эта трудоемкая работа уже больше не нужна, т. к. известна нуклеотидная последовательность интересующих нас областей.
Установлено, что ген BRCA1 отвечает за некоторые механизмы контроля клеточного цикла. Продукт этого гена — ядерный белок (фосфопротеид), фосфорилирующийся в фазах S и М. Для исследования функции BRCA1 создали линии мышей, лишенные этого гена. Они оказались нежизнеспособными, следовательно, ген вовлечен в важные этапы развития эмбриона. Каким образом он связан с развитием злокачественных опухолей, до конца неясно.
Второй ген, определяющий предрасположенность к раку молочной железы (РМЖ), был идентифицирован в 1995 г. Основой для его выявления послужил анализ сцепления генов у членов 22 семей. Этот ген, получивший название BRCA2, расположен на длинном плече хромосомы 13, между маркерами 13S260 и 13S271. Риск РМЖ на протяжении жизни у носительниц мутаций гена BRCA2 составляет 80—90 %, риск РЯ также повышен. На сегодня выявлено более 100 мутаций гена BRCA2 и продолжают идентифицировать новые.
Их описание приведено в базе данных Breast Cancer Information Core (BIC). В спорадических опухолях мутаций BRCA2 обнаружено мало, что свидетельствует о незначительной роли этого гена в ненаследственных формах РМЖ. Наследственный РМЖ развивается также при синдроме Торре, Ли—Фраумени, атаксии-телеангиэктазии и болезни Каудена.
Исследование спорадических опухолей молочной железы выявило многие другие генетические мутации. К ним относятся мутации в генах ростовых факторов, внутриклеточных сигнальных молекул, регуляторов клеточного цикла и регуляторов апоптоза. Пока что не определено, как именно все эти факторы взаимодействуют, приводя к развитию РМЖ.
Молекулярные причины рака молочной железы и яичников
