Существует ряд механизмов для устранения повреждений, вызванных внутренними и внешними мутагенными факторами. К ним относятся система эксцизионной репарации и система устранения некорректно спаренных оснований. Клеточная система репарации ДНК устраняет ошибки, допущенные в процессе нормального деления клетки. Такие мутации особенно часто происходят в областях множественных повторов ДНК, т. к. именно в нихДНК особенно склонна к потерям.
Пример такой ситуации приведен на рисунке ниже. Существует 6 генов, необходимых для работы клеточной системы репарации ДНК. Предполагаемый механизм их работы приведен на рисунке ниже.
Парадокс процесса канцерогенеза в том, что скорость мутаций в нормальных клетках слишком низка, чтобы вызвать злокачественную трансформацию. Первым доказательством существования так называемого нестабильного фенотипа стала нестабильность генома некоторых опухолей толстой кишки. Если клетка не может устранять повреждения, происходящие в процессе нормального деления, мутации накапливаются, достигая критического уровня в генах, осуществляющих контроль над ростом клетки, и развивается злокачественная опухоль.
Таким образом, нарушение системы репарации ДНК ведет к злокачественной трансформации. Многочисленные исследования выявили эти нарушения в опухолях, обладающих микросателлитной недостаточностью. Ключевые гены, ответственные за метаболизм клетки, обычно не имеют микросателлитных повторов, которые были бы наиболее подвержены повреждениям. Тем не менее в клетках с дефектами системы репарации частота мутаций в неповторяющихся последовательностях повышена в 100 — 10 000 раз по сравнению с клетками, в которых эта система функционирует нормально.
Пропуск СА в пределах повторяющихся оснований СА, в результате чего возникает делеция СА.
Система репарации ДНК специально приспособлена к устранению этого нарушения.
Если система репарации не срабатывает, возможно накопление мутаций.
Хотя микросателлитные последовательности в функциональных генах обычно отсутствуют, мононуклеотидные повторы в некоторых основных генах могут приводить к их инактивации. К таким генам относятся, например, TGF-BR2H(A10), bMSH3 (А8), bMSH6/GTBP (С8), IGF2R (G8) и ВАХ (G8). Парадоксально, но нестабильность числа хромосом часто наблюдается в опухолях без нарушений системы репарации, а опухоли с такими нарушениями часто имеют стабильное число хромосом. Наследственные мутации системы репарации нередко выявляют у лиц, страдающих семейными формами злокачественных опухолей. К таким заболеваниями относятся некоторые опухоли толстой кишки (ННПКРР), рак эндометрия (РЭ) и синдром Линча типа II.
Также с нарушениями системы репарации связано развитие синдромов Торре и Тюрко. ННПКРР составляет около 5 % всех случаев рака толстой кишки; его диагностируют на основании следующих критериев:
1) должно быть по меньшей мере три родственника, из них двое первой степени родства, имевших рак толстой кишки;
2) опухоли толстой кишки по крайней мере в двух поколениях;
3) хотя бы у одного из родственников рак толстой кишки был выявлен в возрасте моложе 50 лет.
У 70 % больных ННПКРР выявляют мутации в генах клеточной системы репарации ДНК — bMLH1 (49 %), bMLH2 (45 %) и bPMS2 (6 %). Нарушения системы репарации обнаруживают в 25 % случаев рака эндометрия (РЭ), примерно 1/4 из них наследственные, остальные — результат инактивации гена MLH1, вызванной гиперметилированием промоторного региона.
Репарация нарушений ДНК комплексом из 6 белков.
Необходимые условия: (А) распознавание пропуска,
(В) сборка репарационного комплекса и, наконец,
(С) собственно репарация
