Системная терапия рака молочной железы во время беременности - по руководству США
а) Химиотерапия. При назначении химиотерапии пациенткам со злокачественной опухолью молочной железы во время беременности необходимо учитывать гестационный срок на момент постановки диагноза. В связи с органогенезом, риском развития серьезных пороков развития плода и абортов химиотерапия обычно противопоказана в течение I триместра беременности.
После его завершения широко распространено назначение как неоадъювантной, так и адъювантной химиотерапии.
Большинство существующих данных о тератогенном риске химиотерапии основано на отчетах о случаях заболевания и ретроспективных сериях. Было показано, что частота пороков развития плода составляет приблизительно 3-5%, что сопоставимо с показателями по общей популяции в США (3%), а также с показателями, сообщенными в исследовании немецкого регистра (6,9%) и в реестре Международной сети раковых заболеваний, бесплодия и беременности (4%).
Кроме того, результаты немецкого исследования показали, что у детей, подвергшихся системной терапии во время беременности, было зарегистрировано больше осложнений, которые чаще встречались среди детей после преждевременных родов, независимо от воздействия системной терапии во время беременности.
В целом системные схемы лечения должны максимально соответствовать стандартизированным протоколам для молодых небеременных пациенток. Отсроченные, а также нерациональные подходы к терапии могут ухудшить прогноз. Необходимо, чтобы выбор системной терапии обеспечивал безопасность плода.
Ключевые аспекты для химиотерапии во время беременности:
1. Химиотерапия обычно противопоказана в течение I триместра беременности.
2. Схемы химиотерапии должны максимально соответствовать стандартизированным протоколам для молодых небеременных пациенток. Не следует ни уменьшать, ни увеличивать дозу или интервалы лечения.
3. Схемы химиотерапии на основе антрациклина и таксана можно безопасно использовать в II и III триместрах беременности. Анти-HER2 терапия противопоказана и должна быть отложена до окончания родов.
4. Следует поддерживать интенсивность дозировки.
5. Во избежание недостаточной дозировки каждая доза химиотерапии должна быть основана на фактической площади поверхности тела (за исключением женщин с избыточной массой тела).
6. Химиотерапию следует прекратить за 3-4 нед до родов, чтобы предотвратить гематологическую токсичность для матери и ребенка во время и после родов.
Из-за потенциальной токсичности для плода следует избегать применения препаратов таргетной терапии, таких как трастузумаб и пертузумаб, во время беременности. Широко распространено применение стандартных химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ, таких как антрациклины, циклофосфамид и таксаны в II и III триместрах беременности.
Следовательно, во время беременности можно использовать стандартную комбинированную терапию, например эпирубицин в комбинации с циклофосфамидом с последующим еженедельным применением паклитаксела (или в обратной последовательности).
Режимов без приема антрациклина либо таксана или назначения фторурацила следует избегать, потому что их не считают стандартом у молодых небеременных женщин. Показано, что применение карбоплатина для неоадъювантного лечения небеременных женщин с тнРМЖ/РМЖ с мутацией BRCA увеличивает пПО. Тем не менее данных о долгосрочной выживаемости по-прежнему недостаточно, и очевидно, что препараты на основе платины пересекают плацентарный барьер.
De Haan и соавт. отмечают возможную связь между химиотерапией на основе платины и малым количеством гестационных родов, но наблюдение основано на ограниченном количестве пациенток преимущественно с доброкачественной опухолью молочной железы. По этой причине риск для плода и польза для матери следует тщательно взвешивать. Предпочтительно первой линией выбора служит использование платиносодержащих препаратов, таких как карбоплатин, из-за более низкой общей токсичности.
У небеременных пациенток из группы высокого риска адъювантная химиотерапия с сокращенным интервалом или интенсивная адъювантная химиотерапия с высокой плотностью дозы улучшает результаты выживаемости по сравнению с традиционными схемами лечения каждые 3 нед. В то время как химиотерапия с плотной дозой кажется одним из вариантов во время беременности, интенсивная химиотерапия с плотной дозой связана с большей гематотоксичностью, но данные об использовании гранулоцитарного колониестимулирующего фактора все еще ограничены.
Вместе с тем интенсивную химиотерапию с плотной дозой можно рассмативать после тщательного анализа риска и пользы у пациенток с первичным РМЖ высокого риска.
Связанные с беременностью изменения в физиологии организма женщины, такие как изменения печеночного метаболизма, почечного клиренса и объема крови, необходимо принимать во внимание: они могут повлиять на оптимальную дозировку препарата у беременных пациенток. Особенно повышенная активность основных ферментов, участвующих в метаболизме таксанов и антрациклинов, в III триместре беременности может привести к снижению воздействия препаратов на будущую мать.
При сравнении беременных и небеременных пациенток с точки зрения фармакокинетики таксанов и антрациклинов сообщают, что (особенно для паклитаксела) в группе беременных пациенток значительно снижалась их сывороточная концентрация. Однако остается неясным, следует ли увеличивать дозы химиотерапии во время беременности. В целом увеличение дозы не рекомендовано, но перед каждым циклом следует проводить переоценку дозировки с учетом текущей массы тела и площади поверхности тела.
К сожалению, данные о поддерживающем лечении беременных пациенток, получающих химиотерапию, очень ограничены, и оптимальное поддерживающее лечение во время беременности не вполне установлено. Поддерживающее лечение необходимо для большинства схем химиотерапии, его следует применять всякий раз, когда это показано, чтобы обеспечить оптимальную безопасность как для будущей матери, так и для ребенка.
б) Таргетная терапия. На основании опубликованных исследований показано, что внутриутробное воздействие трастузумаба связано с олиго- и ангидрамнионом, почечной недостаточностью, нарушениями скелета, гипоплазией легких и гибелью плода. По этой причине назначение анти-HER2 терапии противопоказано в течение всей беременности. Однако в случае случайного воздействия трастузумаба на плод следует тщательно контролировать состояние плода и околоплодных вод.
Применение пертузумаба, бевацизумаба, эверолимуса и палбоциклиба, а также костно-модифицирующей терапии во время беременности не изучали, оно строго противопоказано.
в) Эндокринная терапия. ЭТ имеет большое терапевтическое значение у пациенток с гормон-пози-тивными опухолями. Эндокринные препараты (селективный модулятор ER тамоксифен, ИА и ПФЯ) могут нарушать гормональный фон и противопоказаны во время беременности и лактации.
Тамоксифен — основа ЭТ у женщин в пременопаузе — обладает способностью индуцировать вред для плода во время беременности и связан с врожденными дефектами, включая черепно-лицевые пороки развития, наружные половые органы промежуточного типа и смерть плода, а также влагалищные кровотечения и выкидыш.
