Методы лечения ретинобластомы интенсивно развивались в течение прошедшего столетия, подход к лечению этой опухоли становился все более комплексным (1-51). Сегодня выбор лечения этой, имеющей большое значение, опухоли детского возраста зависит от многих факторов и требует большого опыта и глубоких знаний (1-4).

Осмотр больного ребенка проводится под общей анестезией, на основании результатов обследования в зависимости от клинической ситуации принимается решение о методе лечения. Относительные показания, различные методы лечения и их результаты детально описаны в перечисленной ниже литературе, мы приведем лишь короткий обзор.

Ведение больного с ретинобластомой требует периодических осмотров в условиях анестезии, офтальмоскопии со склеропрессией и составления крупных схем глазного дна, на которых отмечаются размеры и локализация всех опухолей, объем отслойки сетчатки, диссеминация опухоли в субретинальное пространство, стекловидное тело и переднюю камеру. Эти данные дополняются фотографиями глазного дна, результатами ультразвукового исследования, флюоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии.

На основании результатов проведенного обследования в каждом отдельном случае определяется наиболее адекватная тактика лечения. После достижения контроля всех опухолей, осмотры проводятся реже.

а) Энуклеация. В течение многих лет единственным допустимым методом лечения ретинобластомы считалась энуклеация, и эта операция остается методом первичного лечения при далекозашедших односторонних опухолях, также нередко при двустороннем поражении удаляется худший глаз (5, 6).

В последние годы частота энуклеаций снижается, хотя она все еще выполняется в качестве первичного лечения при далекозашедших ретинобластомах группы Е при отсутствии шансов на какие-либо зрительные функции.

Во время операции хирургу следует пересекать зрительный нерв в глазнице насколько возможно дальше от глазного яблока, поскольку основным путем распространения опухоли в головной мозг является зрительный нерв. Накоплен большой опыт применения интегрированных имплантов и протезов, позволяющих улучшить косметические результаты и подвижность культи после энуклеации (6).

б) Внешняя лучевая терапия. В середине XX века внешняя лучевая терапия (external beam radiotherapy-EBRT) ретинобластомы стала главной альтернативой энуклеации, позволявшей сохранить глазное яблоко.

В большинстве случаев удавалось достичь хорошего местного контроля опухоли, и этот метод лечения в течение многих лет оставался оптимальной альтернативой энуклеации.

Однако применение внешней лучевой терапии привело к увеличению частоты вторых злокачественных опухолей, в основном, в зоне облучения (7-9) и к развитию косметических дефектов лица. Поэтому в последние годы появилась тенденция избегать как энуклеации, так и внешней лучевой терапии, когда это возможно.

Выделяют пять паттернов регресса ретинобластомы на фоне проводимого лечения. Эти паттерны регресса опухоли первоначально были описаны для внешней лучевой терапии. Однако в настоящее время эта классификация применяется и при описании эффектов более современных методов лечения, в том числе брахитерапии с применением аппликатора, хеморедукции (chemoreduction-CRD), лазерокоагуляции и криотерапии, также эти же паттерны можно выделить при спонтанном регрессе и спонтанной стабилизации опухоли.

Согласно этой классификации паттерны регресса включают в себя тип 0 (регресс опухоли приводит к полному исчезновению опухоли без формирования видимого рубца); тип 1 (регресс опухоли с полной ее кальцинацией); тип 2 (регресс опухоли при отсутствии кальциноза [вид «рыбьего мяса»]); тип 3 (регресс опухоли сопровождается частичным кальцинозом) и тип 4 (регресс опухоли с формированием плоского атрофичного рубца). Отдельные примеры регресса опухоли проиллюстрированы в последующих разделах.

в) Лучевая терапия с применением аппликатора. Из-за риска развитии осложнений внешней лучевой терапии брахитерапия с применением аппликатора постепенно стала более популярным методом лечения, в основном локализованных ретинобластом среднего размера (10-12).

Первоначально этот метод использовался в качестве первичного лечения, позже она стал чаще всего применяться при неэффективности внешней лучевой терапии, криотерапии или лазерокоагуляции (10-12). Брахитерапия с применением аппликатора остается эффективным дополнительным методом лечения, как в составе первичной, так и в качестве вторичной терапии отдельных случаев ретинобластомы.

Радиоактивный аппликатор индивидуального изготовления, обычно содержащий элементы радиоактивного йода-125, подшивается к склере непосредственно над основанием опухоли. Это может оказаться технически очень сложной манипуляцией, требующей большого опыта, и точной локализации при размещении аппликатора, для обеспечения которой используется бинокулярная непрямая офтальмоскопия и склеропрессия.

г) Криотерапия. В последние годы популяризируются некоторые дополнительные или альтернативные методы терапии ретинобластомы. Криотерапия стала популярным методом лечения локализованных периферических новообразований, лежащих между экватором и зубчатой линией.

Обычно используется методика трехкратной заморозки-оттаивания под контролем непрямой офтальмоскопии, манипуляция проводится стандартным криозондом для лечения отслойки сетчатки, при этом в течение каждого цикла заморозки-оттаивания добиваются образования ледяного комка и дожидаются его таяния (13).

Криотерапия как дополнительный метод лечения имеет большое значения и в настоящее время часто применяется в повседневной практике.

д) Лазерокоагуляция. Метод аргон-лазерной коагуляции имеет большое значение в лечении мелких опухолей, локализующихся в задней части глазного яблока, результаты такого лечения обнадеживают.

Методика включает в себя умеренно интенсивное воздействие лазером на глазное дно вокруг опухоли с целью нарушить ее кровоснабжение и стимулировать ее регресс (14, 15). В последние годы во многих лечебных центрах от аргон-лазерной коагуляции отказываются в пользу транспупиллярной термотерапии (ТТТ).

РЕТИНОБЛАСТОМА: ЛАЗЕРКОАГУЛЯЦИЯ И КРИОТЕРАПИЯ

Лазерокоагуляция и криотерапия применяются для лечения отдельных небольших ретинобластом. Эти методы могут применяться в качестве первичного лечения или как адъювантная терапия после хеморедукции или лучевой терапии. Первая из этих двух методик используется для лечения опухолей, расположенных в задних отделах глазного яблока, вторая - для лечения более периферических опухолей. В последнее время все чаще вместо лазерокоагуляции используется транспупиллярная термотерапия.

е) Транспупиллярная термотерапия. Транспупиллярная термотерапия играет очень важную роль в лечении мелких ретинобластом, локализующихся в задней части глазного дна. Метод заключается в оказании термического воздействия на опухоль, что приводит к формированию рубца меньших размеров, чем после лазерокоагуляции или криотерапии.

Транспупиллярная термотерапия может применяться в качестве первичного лечения ретинобластом небольшого размера, но чаще эта методика применяется в качестве консолидирующей терапии после хеморедукции, брахитерапии или других методов лечения. Мы широко используем транспупиллярную термотерапию при лечении ретинобластомы (16).

ж) Химиотерапия. Системная химиотерапия проводится в качестве первичной или вторичной терапии для контроля внутриглазной ретинобластомы или для профилактики метастазирования, предотвращения развития пинеалобластомы и снижения риска развития вторых злокачественных опухолей в отдаленном периоде. Применяемые препараты и методики описаны в соответствующей литературе (1-4,17-51).

з) Внутривенная химиотерапия (хеморедукция). Впервые внутривенная химиотерапия активной внутриглазной ретинобластомы была проведена в начале 1990-х годов в четырех лечебных центрах (17-20). Эта методика лечения ретинобластомы, получившая название хеморедукции, быстро обрела популярность по всему миру.

Принцип хеморедукции заключается в проведении химиотерапии в качестве первичного лечения исключительно внутриглазной опухоли с целью уменьшения ее объема, что позволит провести окончательное лечение консервативными методами и избежать энуклеации (17-31).

С тех пор с помощью хеморедукции удалось сохранить многие глаза, которые ранее были бы энуклеированы. Консолидирующее лечение после уменьшения размеров опухоли включает в себя термотерапию, криотерапию или брахитерапию. Основные препараты, применяемые для хеморедукции - винкристин, этопозид и карбоплатин в терапевтических дозировках (1-4).

По критериям Международной классификации ретинобластомы, хеморедукция позволяет успешно сохранять глазное яблоко в 100% случаев при опухолях группы А, в 94% при опухолях группы В, в 90% при опухолях группы С, в 47% случаях при опухолях группы D, и в 25% при опухолях группы Е (29, 30). При опухолях, относимых к группам D или Е, часто требуется проведение дополнительной интраартериальной химиотерапии, что позволяет сохранить глазное яблоко приблизительно в 60% случаев (30).

и) Интраартериальная химиотерапия. Интраартериальная химиотерапия - эффективный метод лечения ретинобластомы, особенно односторонних случаев (32-38). Методика проведения требует катетеризации бедренной артерии до глазной артерии и введения химиотерапевтического препарата под флюороскопическим контролем.

В одной серии наблюдений в течение двухлетнего периода наблюдения сохранить глазное яблоко удалось в 82% случаев, когда интраартериальная химиотерапия проводилась в качестве первичной терапии, и в 58% случаев, когда интраартериальная химиотерапия проводилась как вторичное лечение (32).

В нашей серии наблюдений мы отмечали высокую эффективность первичной интраартериальной химиотерапии, сохранить глазное яблоко удавалось в 72% случаев при проведении первичной интраартериальной химиотерапии и в 62% случаев при проведении интраартериальной химиотерапии как вторичного лечения (37).

В частности, сохранить глазное яблоко удалось в 100% случаев опухолей группы В, 100% случаев опухолей группы С, 94% случаев опухолей группы D и в 36% случаев опухолей группы Е (37).

к) Перибульбарная химиотерапия. Перибульбарные инъекции химиотерапевтических препаратов выполнялись с целью контроля ретинобластомы, часто в качестве адъювантной терапии к системной химиотерапии.

При перибульбарном введении в стекловидном теле в течение 30 минут достигаются высокие концентрации химиотерапевтического препарата, в 6-10 раз превышающие концентрации, достижимые при внутривенном пути введения, сохраняющиеся в течение нескольких часов.

Исследовались различные методики инъекций, как простое введение жидкой формы препарата, так и инъекции с помощью различных приспособлений, таких, как баллон Lincoff, с применением ионофореза, пролонгированного фибринового клея или наночастиц.

л) Интравитреальная химиотерапия. Интравитреальная химиотерапия ретинобластомы стала доступным методом контроля диссеминации опухоли в стекловидное тело (39-43). Методика представляет собой инъекцию в глазное яблоко через pars plana минимального количества химиотерапевтического препарата.

Большинство клиницистов применяют мелфалан или топотекан, некоторые предпочитают метотрексат. Необходимо тщательно соблюдать технику инъекции, чтобы не допустить диссеминации опухоли в глазницу. Мы выполнили обзор небольшой серии наблюдений глаз с рецидивом диссеминации ретинобластомы в стекловидное тело; интравитреальная инъекция мелфалана позволила достичь контроля опухоли в 100% случаев, наблюдались лишь минимально выраженные токсические эффекты (41).

Другие исследователи применяли комбинации мелфалана и топотекана и также отмечали высокую частоту контроля опухоли (43).

м) Прогноз. После разработки и введения в практику современных методов лечения прогноз больных ретинобластомой значительно улучшился.

В странах с развитой системой здравоохранения частота выздоровления при ретинобластоме составляет >95%, главным образом вследствие ранней диагностики и быстрого лечения.

В регионах, где качественная медицинская помощь недоступна, смертность все еще превышает 50%. В целом, в настоящее время удается спасти все большее количество глаз, прогноз для зрения продолжает улучшаться.

Распространению опухоли в глазницу, зрительный нерв или хориоидею сопутствует высокий риск метастазирования. Такие пациенты требуют проведения дополнительной системной химиотерапии для профилактики развития метастазов (44-46).

У пациентов с ретинобластомой, вызванной зародышевой мутацией, имеется риск развития пинеалобластомы и вторых злокачественных опухолей в отдаленном периоде.

В ходе недавних наблюдений установлено, что проведение системной химиотерапии минимизирует риск или предотвращает развитие этих опухолей (47-51).

н) Заключение. В заключение отметим, что лечение ретинобластомы претерпело значительные изменения за прошедшие сто лет. Существует множество методов лечения, и для лечения такой непростой патологии требуются глубокие знания и большой опыт.

Решение о выборе лечения должны принимать опытные специалисты-офтальмоонколог, детский онколог, онколог - лучевой терапевт и другие врачи, имеющие соответствующую специальность. Лечение ретинобластомы имеет целью спасение жизни пациента, а также сохранение глазного яблока и зрительных функций (1-4).

и) Список использованной литературы:
1. Shields CL, Fulco ЕМ, Arias JD, et al. Retinoblastoma frontiers with intravenous, intra-arterial, periocular, and intravitreal chemotherapy. Eye (bond) 2013;27(2): 253-264.
2. Shields CL, Kaliki S, Rojanaporn D, et al. Intravenous and intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: what have we learned? Curr Opin Ophthalmol 2012;23(3): 202-209.
3. Shields CL, Shields JA. Retinoblastoma management: Advances in enucleation, intravenous chemoreduction, and intra-arterial chemotherapy. Curr Opin Ophthalmol 2010;21:203-212.
4. Shields CL, Lally SE, Leahey A, et al. Targeted retinoblastoma management. When to use intravenous, intra-arterial, subtenons, and intravitreal chemotherapy. Curr Opin Ophthalmol 2014;25(5):374-385.
5. Shields JA, Shields CL, DePotter P. Enucleation technique for children with retinoblastoma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1992;29:213-215.
6. Shah SU, Shields CL, Lally SE, et al. Hydroxyapatite orbital implant in children following enucleation: Analysis of 531 sockets. Ophthalm Plast Reconstr Surg 2015; 31 (2): 108-114.
7. HungerfordJL,TomaNM,PlowmanPN,etal. External beam radiotherapy for retinoblastoma: I. Whole eye technique. Br f Ophthalmol 1995;79:109- 111.
8. Toma NM, Hungerford JL, Plowman PN, et al. External beam radiotherapy for retinoblastoma: II. Lens sparing technique. Br J Ophthalmol 1995;79:112-117.
9. Krengli M, Hug EB, Adams JA, et al. Proton radiation therapy for retinoblastoma: comparison of various intraocular tumor locations and beam arrangements. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:583-593.
10. Shields CL, Minelli S, Shields JA, et al. Plaque radiotherapy for retinoblastoma. Use as a primary and secondary treatment. Ophthalmology 1993;100:216-224.
11. Shields CL, Shields JA, Minelli S, et al. Regression of retinoblastoma after plaque radiotherapy. Am J Ophthalmol 1993;115:181-187.
12. Shields CL, Shields JA, Cater J, et al. Plaque radiotherapy for retinoblastoma: Long term tumor control and treatment complications in 208 tumors. Ophthalmology 2001;108:2116-2121.
13. Shields JA, Parsons H, Shields CL, et al. The role of cryotherapy in the management of retinoblastoma. Am J Ophthalmol 1989;108:260-264.
14. Shields CL, Shields JA, Kiratli H, et al. Treatment of retinoblastoma with indirect ophthalmoscope laser photocoagulation. / Pediatr Ophthalmol Strabismus 1995;32: 317-322.
15. Shields JA, Shields CL, Parsons H, et al. The role of photocoagulation in the management of retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1990;108:205-208.
16. Shields CL, Santos C, Diniz W, et al. Thermotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1999;117:885-893.
17. Kingston JE, Hungerford JL, Madreperla SA, et al. Results of combined chemotherapy and radiotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996;114:1339-1343.
18. Murphree AL, Villablanca JG, Deegan WF, et al. Chemotherapy plus focal treatment in the management of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996;114: 1348-1356.
19. Gallie BL, Budning A, DeBoer G, et al. Chemotherapy with focal therapy can cure intraocular retinoblastoma without radiotherapy. Arch Ophthalmol 1996;114: 1321-1328.
20. Shields CL, De Potter P, Himmelstein B, et al. Chemoreduction in the initial management of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996;114:1330-1338.
21. Shields CL, Shields JA, Needle M, et al. Combined chemoreduction and adjuvant treatment for intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 1997;104:2101-2111.
22. Shields CL, Honavar SG, Meadows AT, et al. Chemoreduction plus focal therapy for retinoblastoma: factors predictive of need for treatment with external beam radiotherapy or enucleation. Am J Ophthalmol 2002;133:657-664.
23. Shields CL, Honavar SG, Shields JA, et al. Factors predictive of recurrence of retinal tumor, vitreous seeds and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2002;120:460-464.
24. Demirci H, Eagle RC, Shields CL, et al. Histopathologic findings in eyes with retinoblastoma treated only with chemoreduction. Arch Ophthalmol 2003;121:1125-1131.
25. Moll AC, Imhof SM, Schouten-Van Meeteren AY, et al. Chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2003; 121:1513.
26. Shields CL, Mashayekhi A, Cater J, et al. Macular retinoblastoma managed with chemoreduction: analysis of tumor control with or without adjuvant thermotherapy in 68 tumors. Arch Ophthalmol 2005;123:765-773.
27. Shields CL, Palamar M, Sharma P, et al. Retinoblastoma regression patterns following chemoreduction and adjuvant therapy in 557 tumors. Arch Ophthalmol 2009;127(3):282-290.
28. Narang S, Mashayekhi A, Rudich D, et al. Predictors of long-term visual outcome after chemoreduction for management of intraocular retinoblastoma. Clin Experiment Ophthalmol 2012;40(7):736-742.
29. Shields CL, Mashayekhi A, Au AK, et al. The International Classification of Retinoblastoma predicts chemoreduction success. Ophthalmology 2006;113:2276-2280.
30. Shields CL, Kaliki S, Al-Dahmash S, et al. Management of advanced retinoblastoma with intravenous chemotherapy then intra-arterial chemotherapy as alternative to enucleation. Retina 2013;33(10):2103-2109.
31. Chantada GL, Fandico AC, Schvartzman E, et al. Impact of chemoreduction for conservative therapy for retinoblastoma in Argentina. Pediatr Blood Cancer 2014; 61(5):821-826
32. Gobin YP, Dunkel IJ, Marr BP, et al. Intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma. Four year experience. Arch Ophthalmol 2011;129:732-737.
33. Shields CL, Bianciotto CG, Ramasubramanian A, et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma. Report #1: Control of tumor, subretinal seeds, and vitreous seeds. Arch Ophthalmol 2011;129:1399-1406.
34. Shields CL, Bianciotto CG, Jabbour P, et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma. Report #2: Treatment complications. Arch Ophthalmol 2011; 129:1407-1415.
35. Shields CL, Kaliki S, Shah SU, et al. Minimal exposure (one or two cycles) of intra-arterial chemotherapy in the management of retinoblastoma. Ophthalmology 2012;119(1):188—192.
36. Abramson DH, Gobin YP, Marr BP, et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma. Ophthalmology 2012;119(8): 1720—1721.
37. Shields CL, Manjandavida FP, Pieretti G, et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in 70 eyes: Outcomes based on the International Classification of Retinoblastoma. Ophthalmology 2014; 121:1453-1460.
38. Superstein R, Lederer D, Dubois J, et al. Retinal vascular precipitates during administration of melphalan into the ophthalmic artery. JAMA Ophthalmol 2013; 131(7):963-965.
39. Munier FL, Gaillard MC, Balmer A, et al. Intravitreal chemotherapy for vitreous disease in retinoblastoma revisited: From prohibition to conditional indications. Br J Ophthalmol 2012;96:1078-1083.
40. Ghassemi F, Shields CL. Intravitreal melphalan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2012; 130(10): 1268-1271.
41. Shields CL, Manjandavida FP, Arepalli S, et al. Intravitreal melphalan for persistent or recurrent retinoblastoma vitreous seeds: Preliminary results. JAMA Ophthalmol 2014;132(3):319-325.
42. Smith SJ, Smith BD, Mohney BG. Ocular side effects following intravitreal injection therapy for retinoblastoma: A systematic review. Br J Ophthalmol 2014;98(3): 292-297.
43. Ghassemi F, Shields CL, Ghadimi H, et al. Combined intravitreal melphalan and topotecan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. JAMA Ophthalmol 2014;132(8):936—941.
44. Kiratli Н, Bilgic S, Ozerdem U. Management of massive orbital involvement of intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 1998;105:322-326.
45. Honavar SG, Singh AD, Shields CI„ et al. Post-enucleation adjuvant therapy in highrisk retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2002;120:923-931.
46. Kaliki S, Shields CL, Shah SU, et al. Postenucleation adjuvant chemotherapy with vincristine, etoposide, and carboplatin for the treatment of high-risk retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2011;129:1422-1427.
47. Shields CL, Meadows AT, Shields JA, et al. Chemoreduction for retinoblastoma may prevent intracranial neuroblastic malignancy (trilateral retinoblastoma). Arch Ophthalmol 2001; 119:1269-1272.
48. Ramasubramanian A, Kytasty C, Meadows AT, et al. Incidence of pineal gland cyst and pineoblastoma in children with retinoblastoma during the chemoreduction era. Am J Ophthalmol 2013;156(4):825-829.
49. Turaka K, Shields CL, Leahey A, et al. Second malignant neoplasms following chemoreduction with carboplatin, etoposide, and vincristine in 245 patients with intraocular retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 2012;59:121-125.
50. Wong FL, Boice JD Jr, Abramson DH, et al. Cancer incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA 1997;278:1262-1267.
51. Kleinerman RA, Tucker MA, Abramson DH, et al. Risk of soft tissue sarcomas by individual subtype in survivors of hereditary retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 2007;99:24-31.

- Также рекомендуем "Примеры лучевой терапии ретинобластомы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.6.2020