Схема химиотерапии опухоли головного мозга - Европейские протоколы
а) Общие рекомендации по химиотерапии опухоли головного мозга:
• Перед началом лечения должны быть проверены гематологические показатели, а также функция печени и печек.
• При наличии инфекции химиотерапия не проводится.
• Для женщин: исключить беременность; для мужчин и женщин: консультации в отношении контрацепции.
• Пациент должен лечиться у специалиста с опытом работы в химиотерапии.
• При расчете токсичности обращаться к общим критериям побочных эффектов, в таблице ниже приведены данные о гематологической токсичности.
• Доза определяется с учетом площади поверхности тела (ППТ). У пациентов с расчетной поверхностью тела >2,1 ППТ следует воспринимать как 2,1.
б) Темозоламид:
1. Протокол лучевого лечения с адъювантной и сопутствующей терапией темозоламидом глиом высокой степени злокачественности (протокол EORTC 26981). Лечение состоит из двух этапов: сопутствующей лучевой и химиотерапии темозоломидом, затем шесть циклов классического режима химиотерапии темозоломидом по 1-5 раз в день в течение четырех недель.
I. Темозоламид в сопутствующей фазе. Лучевая терапия (ЛТ) 60 Гр (30x2 Гр) в сочетании с темозоломидом (ежедневно в дозе 75 мг/м2). Предполагаемая продолжительность: шесть недель; сопутствующий прием темозоломида не должен превышать семи недель.
• Прием темозоломида за один час до начала сеанса ЛТ в будние дни. В выходные дни и другие дни без ЛТ прием темозоломида продолжается и проводится в первой половине дня.
• Рекомендуется за час до первой и второй дозы темозоломида прием противорвотного средства (например, 8 мг ондансетрона, 1 мг гранисетрона). При сопутствующей химиолучевой терапии с низкими дозами ТМЗ противорвотная профилактика необходима лишь изредка.
• Профилактика пневмоцистной пневмонии (ПЦП) (960 мг котримоксазола три раза в неделю) показана пациентам, принимающим стероиды в течение сопутствующего этапа, или при CD4 <200/мм3. Профилактика должна продолжаться до полного нивелирования лимфоцитопении (ОКПЭ класса <1).
• Во время лучевой терапии необходимо раз в неделю проверять токсичность.
— Еженедельно: полный анализ крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, CD4-лимфоциты при решении вопроса о профилактике ПЦП).
— В конце четвертой недели и до начала адъювантной терапии: биохимический анализ (функция почек и печени, электролиты, глюкоза).
• Правила отсрочки и отмены приема темозоламида в сопутствующей фазе приведены в таблице ниже.
II. Темозоламид в адъювантной фазе для впервые диагностированных глиом. Первый цикл начинается на 28±3 день после последнего дня лучевой терапии. См. стандартный график приема темозоломида на 1-5 дни каждые четыре недели.
III. Стандартная химиотерапия темозоламидом при рецидивах заболевания или адъювантной терапии:
• Лечение дается в соответствии со стандартным графиком на 1-5 дни каждые четыре недели:
— Начальная доза для первого цикла адъювантной терапии составляет 150 мг/м2/день на 1-5 дни, с однократным повышением дозы до 200 мг/м2/день с первого по пятый дни в последующих циклах в случае отсутствия существенной токсичности в первом цикле (все ОКПЭ без гематологической токсичности <2 класса (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) и тромбоцитов > 100 х 109/л и нейтрофилов > 1,5 х 109/л).
— Для лечения рецидивирующих заболеваний:
После предшествовавшей химиотерапии в начале следующего цикла стартовая доза для первого цикла составляет 150 мг/м2 в день на 1-5 дней, с одним повышением дозы до 200 мг/м2/день в последующих циклах в случае отсутствия существенной токсичности. Не получавшим химиотерапии пациенты дают начальную дозу 200 мг/м2/день и темозоламид с первого по пятый дни.
— Используют три уровня дозировок: 200 мг/м2, 150 мг/м2 и 100 мг/м2 ежедневно с первого по пятый день.
• Продолжительность лечения:
— При впервые диагностированной глиоме после сопутствующей химиолучевой терапии не более шести циклов адъювантной терапии.
— При рецидиве заболевания до прогрессирования заболевания или 12 циклов.
• С первого по пятый день стандартного лечения темозоломидом рекомендуется прием противорвотных средств, так как тошнота и рвота могут быть очень серьезными, особенно в первый и второй дни. Так как 5-НТ 3-антагонисты могут вызвать запор, рекомендуется давать ондансетрон (8 мг) или гранисетрон (1 мг) один или два раза в день 1-3 дня, только при необходимости и с приемом за один час до темозоломида.
• Перед каждым циклом лечения темозоломидом должен быть получен общий анализ крови (ОАК) (за 72 ч). Контроль проводится на 21 день первого цикла или после увеличения дозы.
• Снижение дозы на один уровень (обычно примерно на 21-й день) в случае гематологической токсичности 3 или 4 класса или в начале следующего цикла при задержке более трех недель из-за токсичности.
• Лечение прекращают в случае 3-й степени кардиотоксичности, 4-й степени гематологической токсичности или 3-й степени негематологической токсичности в дозе 100 мг/м2 в день (500 мг/м2 за цикл), или негематологической токсичности 4-го класса (за исключением тошноты и рвоты).
• Следующий цикл может начаться, если уровень нейтрофилов > 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов >100х 109/л в 29 день = 1-й день следующего цикла, и при отсутствии негематологической токсичности (за исключением алопеции):
— В противном случае — задержка следующего цикла до возникновения указанного состояния.
— Если вопрос не решен в течение трех недель, следует прекратить лечение.
IV. Альтернативные режимы дозирования темозоламида:
• Используются и некоторые другие схемы темозоломида с более плотной дозировкой в течение нескольких дней каждые четыре недели. Наиболее часто используются:
— Неделя через неделю: чередуется одна неделя ежедневного приема и одна неделя отдыха.
• Уровни дозировки: 100 мг/м2 ежедневно, 125 мг/м2 ежедневно, 150 мг/м2 ежедневно.
— Три недели через неделю: три недели ежедневного приема, затем одна неделя отдыха.
• Используется дозировка: 75 мг/м2 ежедневно, 100 мг/м2 ежедневно.
• Тошнота и рвота часто менее выражены, чем при стандартном режиме дозирования.
• Усталость, недомогание и т. д., могут быть более выраженными, усиливаясь после новых циклов.
• Лимфопения является побочным эффектом всех таких режимов. Рекомендуется мониторинг CD4+, с профилактикой ПЦП если CD4+ ниже 200/мм3 (и продолжение до восстановления уровня > 200/мм3).
• Начать с низкой дозы, если перед этим проводилась химиотерапия.
• Уменьшить дозировку и начать новый цикл в соответствии с приведенными рекомендациями в течение 1-5 дней 4 раза в неделю.
• Рассмотреть возможность перехода на стандартное лечение в случае изнурительных общих симптомов.
• Рекомендуемая продолжительность лечения при рецидивирующих опухолях: до одного года.
в) PCV химиотерапия опухоли головного мозга:
• Каждый курс стандартной химиотерапии PCV состоит из:
— CCNU (ломустин), 110 мг/м2 перорально в первый день с противорвотными средствами (метоклопрамид или домперидон, в случае необходимости ондансетрон или аналогичные средства).
— Прокарбазин (натулан), 60 мг/м2 внутрь в течение 14 дней каждого цикла на 8-21 дни.
— Винкристин, 1,4 мг/м2 на 8 и 29 день каждого цикла (максимум 2 мг).
• Полный курс терапии повторяется каждые шесть недель (42 дня), максимум шесть циклов.
• Эффективность винкристина была поставлена под сомнение, и многими врачами этот препарат не включается в схему.
• Токсичность проявляется в основном кумулятивной миелосупрессией, тошнотой, алопецией, повышенной утомляемостью, потерей аппетита, нарушением функции печени и полинейропатией (винкристин).
— Прокарбазин может вызвать аллергическую реакцию кожи.
— Прием тирамин-содержащих продуктов, таких как красное вино, сыр, бананы во время лечения прокарбазином, может вызвать гипертонический криз (эффект моноаминоксидазы). Пациенты должны быть предупреждены о дисульфирам-эффекте после приема алкоголя (головная боль, слабость и потливость).
• Тошнота и рвота, вызванные схемой PCV, как правило, контролируются обычными противорвотными средствами, такими как домперидон или метоклопрамид.
• Контроль показателей:
— Гематологические параметры на 1, 8 и 43 сутки (= 1-й день следующего цикла).
— Биохимический анализ перед началом каждого цикла.
• Модификации дозировки:
— Если схема используется после предыдущей химиотерапии темозоломидом в сочетании с облучением: уменьшить дозу CCNU и прокарбазина на 25%.
— При снижении лейкоцитов <3,0 х 109/л или тромбоцитов <100х 109/л в первый день:
• CCNU задерживается на одну неделю.
В случае последующей лейкопении <3,0x109 или тромбоцитопении <100x 109 лечение откладывается еще на неделю. Если лейкопения или тромбопения сохраняются после этого, необходимо прекратить химиотерапию.
• В случае задержки цикла на две недели из-за токсичности снизить дозировку CCNU и прокарбазина на 25%.
— Уменьшить дозу CCNU и прокарбазина на 25% в случае 3/4 класса лейко- или гранулоцитопении, или в случае 3/4 класса тромбоцитопении.
— В случае уровня лейкоцитов <3,0 х 109/л или тромбоцитов <100 х 109/л на 8-й день:
• Винкристин и прокарбазин откладывают на одну неделю. В случае стойкой лейкопении (<3,0 х 109) или тромбоцитопении (<100 х 109) лечение откладывается еще на неделю. Если гематологические нарушения сохраняются и далее, лечение прекращается.
— Уменьшить дозу CCNU и прокарбазин на 25% в случае 3 степени гематологической токсичности и 2 или 3 степени негематологической токсичности.
— Прекращение лечения в случае:
• 3 степени кардиотоксичности.
• 4 степени гематологической токсичности или 3 степени негематологической токсичности, несмотря на снижение дозы.
• Любой негематологической токсичности 3 степени (за исключением тошноты и рвоты).
— В случае аллергической реакции кожи прием прокарбазина должен быть прекращен.
— Винкристин отменяется в случае 2 степени нейротоксичности.
— В связи с кумулятивной миелосупрессией CCNU продолжение лечения при маргинальных гематологических нарушениях приведет к более высокой токсичности в последующих циклах.
— Как правило, печеночные нарушения постепенно уменьшаются.
г) BCNU (кармустин) для химиотерапии опухоли головного мозга. 60 мг/м2 в 1-3 дни каждые 8 недель:
• Наиболее распространенной схемой для BCNU (кармустина) является 130-200 мг/м2 каждые 6 недель, но 8-недельный прием в дозе 80 мг/м2 оказался эффективным в исследовании на 40 пациентах с глиомами высокой степени злокачественности. Исследование пациентов с мультиформной глиобластомой с предварительным лечением темозоломидом (в комбинации химиолучевой терапии) показало значительную гематологическую токсичность при такой дозировке и снижении дозировки до 60 мг/м2 в 1-3 день восьминедельного цикла.
• Основные побочные эффекты: гематологическая токсичность, токсическое поражение печени, тошнота и легочная токсичность.
• BCNU вводят внутривенно с первого по третий день в дозе 60 мг/м2/день (доза на цикл 180 мг/м2) каждые 8 недель. Назначают противорвотные средства (метоклопрамид, домперидон).
• Противопоказания: заболевания легких в анамнезе, так как возможно действие на функцию легких; необходимо оценить функцию по диффузионной емкости оксида углерода, которая должна быть выше 60% прогнозируемого значения.
• Контроль показателей:
— Гематологические параметры на 21, 28, 35, 42, 65 сутки (= первый день следующего цикла).
— Биохимический анализ перед началом каждого цикла.
• Модификации дозировки:
— В случае количества лейкоцитов <3,0 х 109/л или тромбоцитов <100 x 109/л в первый день—задержка до восстановления.
• Если гематологическая токсичность не регрессирует в течение двух недель или повторяется токсичность 2 степени в ходе последующего цикла, следует прекратить лечение.
— В случае гематологической токсичности 3-й степени дозировка для следующего цикла снижается на 25%.
— В случае гематологической токсичности 4 степени дозировка для следующего цикла снижается на 50%.
— При негематологической токсичности:
• Не начинать следующий цикл, пока вся токсичность (за исключением алопеции) не регрессирует до 1 степени или менее.
• При печеночной токсичности 2 степени дозировка следующего цикла снижается на 25% после возвращения к нормальным показателям.
• При печеночной токсичности 3 степени дозировка следующего цикла снижается на 50% после возвращения к нормальным показателям.
• В случае легочной токсичности 3 или 4 степени лечение следует прекратить.
• В случае любой негематологической токсичности 4 степени или непеченочной токсичности 3 степени (за исключением тошноты, рвоты и алопеции) лечение необходимо прекратить.
• Если негематологическая токсичность не восстанавливается в течение первого месяца или если негематологическая токсичность повторяется в последующем цикле до степени >2, следует прекратить лечение.
