Новые методы лечения опухоли головного мозга и их эффективность
Неудовлетворительные результаты стандартной терапии при мультиформных глиобластомах, включая химиотерапию, привели к появлению ряда новых концепций, которые составляют основу новых способов воздействия на опухоли головного мозга в целом и глиобластомы в частности. Эти «новые методы лечения» имеют две основные концепции: специфическое нацеливание и доставка.
Неудачи операций в первую очередь связаны с отсутствием границ опухоли головного мозга, а лучевой и химиотерапии —с переменными генетическими аберрациями в клетках опухоли, их неоднородностью, невозможностью адекватной поставки лекарств из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и устойчивостью тканей к диффузии, усиливающейся липофильной основой структуры мозга.
а) Нацеливание и доставка. Концепция нацеливания включает широкий спектр лечебных принципов, основанных на специфических свойствах клеток опухолей головного мозга, отличающих их от окружающих тканей, а также на том, что лекарства могут быть введены непосредственно в опухоль, пострезекционную полость и головной мозг.
Такая терапия включает в себя методы генной терапии и генной инженерии; терапии на основе иммунологических свойств и иммунной системы в целом, лекарственные препараты, распознающие специфические и уникальные рецепторы мембраны опухоли, в том числе использование естественных, а также искусственных лигандов и лигандов, связанных с препаратами; пути внутриклеточного вмешательства, влияние на ангиогенез опухоли, а также воздействие на свойства опухолевых клеток к миграции, которые необходимы для их выживания и распрос гранения.
Разработки в области доставки включают в себя методы, предназначенные для преодоления проблем классических перорального, внутривенного или внутриартериального путей введения лекарственных препаратов. Методы, которые развивались и были разработаны в клинике, основываются на местной доставке путем прямой интрапаренхимальной инъекции вируса во время операции, вектор-продуцирующих клеток или медленного высвобождающихся полимеров с химиотерапевтическими веществами.
Кроме того, были использованы полимерные пластины с устойчивым медленным высвобождением BCNU для внутриполостного размещения. Внутриполостная доставка через катетер, соединенный с подапоневротическим резервуаром, является еще одним вариантом радиоиммунотерапии. Ниже представлены новые методы лечения на основе специфического нацеливания, передовых методов доставки и сочетания обеих технологий.
1. Терапия на основе генных технологий. Концепция генной терапии опухолей головного мозга базируется в основном на стратегии передачи в опухолевые клетки, так называемых, «генов самоубийства» — генетического материала, заставляющего клетки вырабатывать определенные ферменты, способные преобразовать пролекарства во внутриклеточные вещества, убивающие клетки. В наиболее изученном подходе используется тирозинкиназа простого герпеса и ганцикловир.
Также применяются ретровирусы и аденовирусы. Во многих странах мира были выполнены многоцентровые исследования (фазы II и III) ретровирусной системы, однако результаты пока неудовлетворительные. Неэффективная доставка генов приводит к недостаточной скорости трансдукции. Аденовирусное направление трансфекции оказалось более эффективным, но и более рискованным.
Другой метод генной терапии направлен на восстановление одного или нескольких генов, которые удаляются в процессе онкогенеза. Наиболее сложный из них ген ТР53, участвующий в нескольких аспектах управления клеточного цикла, удаляется в значительной группе мультиформных глиобластом. С использованием аденовирусного вектора переноса генов ТР53 была достигнута успешная гибель опухолевых клеток в лабораторных условиях, а также клинических, например, при колоректальном раке. Начаты клинические исследования в отношении глиобластом, и вскоре можно будет оценить результаты.
Третья сфера, в которой генные технологии играют важную роль, охватывает повышение иммунного ответа на опухолевые клетки. Это может быть достигнуто, например, путем устранения иммуносупрессоров. Методы основываются на блокировании генов, отвечающих за формирование инсулиноподобного фактора роста I (IGF I), трансформирующего фактора роста бета (TGFbeta) и другие.
Аналогочно иммунологическим факторам, путем вмешательства в соответствующие гены могут осуществляться и манипуляции с генами, влияющими на ангиогенез опухоли. Глиомы высокой степени злокачественности имеют высокую активность ангиогенеза, необходимую для роста и выживания. Данная методика находится на стадии клинического применения (фаза I).
Вирусы также могут быть использованы для прямого влияния на клетки, вызывая их гибель. При рекомбинантных методах они могут быть безопасны и эффективны. В частности, нейротрофические вирусы, как например, вирус простого герпеса и его аналоги представляются перспективными при мутации в формы, имеющие прямое цитопатическое воздействие на опухолевые клетки, а не на нормальные ткани мозга. Были начаты или уже привели к интересным результатам различные клинические испытания. Кроме того, представляется перспективным применение аденовируса, а также другого типа вируса — реовируса.
2. Иммунотерапия и связанные с ней методы. Ограниченная иммуногенность опухолей головного мозга не только связана с ГЭБ, но также и с иммуносупрессорными факторами. В частности с IGF и TGF бета-2 факторами. Как уже говорилось в отдельной статье на сайте, устранение или минимизация их влияния путем подавления их выработки повышает иммунные реакции. Например, местное (внутриопухолевое) применение TGFbeta 2 уже проведено в клинических условиях в течение нескольких месяцев с представляющим интерес ответом.
Различные другие методы существуют и работают в лабораторных условиях, а некоторые уже достигли клинической стадии. Среди них трансдукции ИЛ-2 и ИЛ-7 в опухолевых клетках с целью повышения Т-клеточной реакции; активация естественных дендритных клеток (пассивная и активная иммунизация с риском аутоиммунных реакций в неопухолевой ЦНС) и различные формы иммунизации аутологичных опухолевых клеток. Последний метод был опробован в клиническом многоцентровом исследовании, при этом опухолевые клетки использовать для повторной вакцинации.
Достижения в сфере антигенного нацеливания специфическими (моноклональными) антителами рассматриваются в следующей статье на сайте.
3. Нацеливание с помощью мембранных рецепторов:
• Как многие другие опухоли, полноценные опухоли головного мозга, такие как мультиформная глиобластома, имеют специфические рецепторы на клеточной мембране. Среди наиболее распространенных рецепторов на поверхности глиом являются EGF-R, PDGF-R, FGF-R, VEGF-R, трансферрин, рецепторы цитокинов, таких KaKTGF-бета, ИЛ-13 или ИЛ-4. При взаимодействии специфических антител с этими рецепторами образуются так называемые иммунотоксины. Некоторые из препаратов и токсинов, способные вызывать такие реакции, были подвергнуты клиническим испытаниям. Наиболее важные из них:
• Трансферрин с дифтерийным токсином (Trans-MID).
• TGF (лиганд для EGF-R) с псевдомонадным экзотоксином (ТР-38).
• ИЛ-4 лиганд с псевдомонадным экзотоксином (NBI-3001).
• ИЛ-13 с псевдомонадным экзотоксином (PRE-CISE)).
Стоит отметить, что опухолевые клетки обладают гиперэкспрессией всех этих рецепторов, а также их лигандов, что приводит к аутокринной петле, стимулирующей и поддерживающей клеточную пролиферацию. К особой группе лигандов и рецепторов следует отнести TNF-связанные апоптоз-индуцирующие лиганды (TRAIL) и TRAIL рецепторы. Многие опухоли, в том числе глиобластомы, обладают экспрессией TRAIL и TRAIL рецепторов. Таким образом, эта составляющая тоже может стать конкретной ориентацией для лекарственного апоптоза.
4. Внутриклеточные пути нацеливания, связанные с мембранными рецепторами. Большинство упомянутых лигандов и рецепторов связаны с их внутриклеточным доменом тирозинкиназы (Т3). Ее активация приводит к каскаду внутриклеточных процессов, многие из которых ведут к дальнейшему распространению клеток и/ или миграции. Прямое вмешательство в эти процессы может прервать подобные явления и в дальнейшем привести к апоптозу клеток. Было разработано множество молекул, АТФ-миметиков подобного действия, которые в настоящее время испытываются при многих видах рака, включая мультиформные глиобластомы. Например, эрлотиниб, гефитиниб (пресса), иматиниб (гливек).
5. Терапия, направленная на ангиогенез и миграцию клеток. Злокачественные опухоли, особенно глиобластомы, вызывают неоангиогенез. Неоваскуляризация необходима для дальнейшего роста, а торможение ангиогенеза может ее предотвратить. Клетками-мишенями при антиангиогенной терапии могут быть опухолевые клетки, вырабатыающие ангиогенные факторы, такие как VEGF и VEGF-R, а также сами эндотелиальные клетки, являющиеся более доступными, так как находятся вне ГЭБ.
С ангиогенной активностью опухолевых клеток тесно связан и их миграционный потенциал. Для пролиферации клетки должны вовлекаться в окружающий матрикс и синтезировать матричные металлопротеиназы (ММП). Ингибирование ММП предотвращает миграцию раковых клеток и косвенно их пролиферацию, в результате чего рост опухоли останавливается. Тесная взаимосвязь между биохимическими ан-гиогенными факторами и ММП приводит к двойному действию антиангиогенных препаратов. Так как эти лекарственные препараты не убивают опухолевые клетки, а только предотвращают их дальнейший рост, их часто называют цитостатиками.
Примеры антиангиогенных препаратов, которые были уже испытаны в клинических исследованиях: талидомид, ангиостатин, эндостатин, ZK222584/PTK787 и ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб и циленгитид. Наиболее перспективными представляются результаты исследований, в которых эти препараты используются в сочетании с лучевой терапией и/или цитотоксической химиотерапией.
б) Доставка. За последние годы были разработаны различные методы для преодоления основных препятствий адекватной доставки лечебных препаратов к клеткам головного мозга.
1. Местные инъекции. При разработке направления лечения с помощью ретровирусов возникла необходимость использования продуцирующих клеток. Эти клетки могут быть размещены только в пределах и вокруг остаточной опухоли или полости путем прямой инъекции в паренхиму. В ряде исследований было показано, что такой способ доставки не причиняет никакого вреда пациентам и в большинстве случаев вызывает только минимальные изменения видимые при МРТ. Однако эффективность доставки даже после 50 инъекций была низкой.
Инъекции клеток или препаратов с помощью резервуара Оммайя и постоянного катетера приводит к созданию пула материала вокруг кончика катетера. Лекарственные препараты могут растворяться в тканях путем диффузии, для этого необходимо, чтобы они были липофильными и имели низкий молекулярный вес.
2. Системы медленного высвобождения. Более перспективной представляется концепция систем медленного высвобождения, хотя и при этом диффузия является движущей силой доставки препаратов с вышеупомянутыми ограничениями, особенно, при отеке мозга и высоком интерстициальном давлении. Накопленный опыт в большинстве своем связан с применением биодеградирующих пластин, содержащих BCNU. Однако он оказал незначительный эффект на показатели выживаемости.
Другими системами медленного высвобождения, проверенными в лаборатории и избирательно на пациентах, являются системы на основе липосом, сфер альгината и полимерных наночастиц.
3. Конвекционный метод доставки. В отличие от диффузии, когда градиент концентрации является движущей силой молекулы/лекарства, конвекция основывается на градиенте давления. Это позволяет поставить даже крупные молекулы на более дальние расстояния. Данная технология особенно эффективна, когда дело касается иммунотоксинов, действительно больших молекул. Этот метод хорошо воспроизводиться у небольших животных, тогда как у людей изменение в устойчивости мозговой ткани и ткани опухоли, вероятно, препятствует прогнозируемому распределению растворителей и препаратов.
После большого опыта, накопленного за последние несколько лет, возможности конвекционных методов доставки доказаны в нескольких исследованиях (например, ТП 38, PRECISE). С помощью максимум четырех катетеров, помещенных в мозг, можно покрыть довольно большую часть одного полушария. Все исследования с препаратами с большой молекулярной массой в настоящее время проходят с помощью этого метода.
в) Перспективные разработки:
- В ближайшее время еще один способ нацеливания может достичь клинической стадии: нервные стволовые клетки и клетки-предшественники, похоже, имеют тропность к клеткам опухоли головного мозга. В лабораторных условиях после трансфекции этих клеток с определенными генами было показано, что они имеют возможность преследовать и убивать клетки опухоли головного мозга, даже находящиеся далеко от места инъекции.
- Хирургические усовершенствования могут привести к реальному и значительному сокращению опухолевой нагрузки: интраоперационная визуализация посредством интраоперационной МРТ или визуализации остаточных опухолевых клеток с помощью окрашивания (ALA) сможет решить эту задачу.
Продолжительность жизни больных со злокачественной глиомой различной степени.
Отметьте, что даже в случаях низкозлокачественной опухоли выживает немного больных.
