Схема адъювантного лечения опухоли мозга у ребенка - Европейские протоколы
Злокачественные опухоли головного мозга являются основной причиной смерти от рака среди детей и вторым наиболее распространенным видом детского рака после лейкемии, составляя 20-25% всех раковых заболеваний у детей.
На астроцитомы приходится 52% опухолей мозга у детей, медуллобластомы/эмбриональные опухоли — 21%, эпендимомы — 10%, другие глиомы — 15%.
а) Предпосылки. Тотальное хирургическое удаление является радикальным методом при опухолях низкой степени злокачественности и обязательным условием хорошего результата для опухолей высокой степени злокачественности. Тем не менее, резекция как единственный метод редко встречается в лечебных схемах у пациентов с гистологически злокачественными новообразованиями. Адъювантное лечение, такое как химиотерапия и/или лучевая терапия, необходимо для улучшения контроля при таких заболеваниях, как медуллобластомы, эпендимомы, глиомы высокой степени злокачественности, опухоли расположенные в глубинных структурах и по средней линии, рецидивирующие или метастатические заболевания.
Несмотря на достижения в нейрохирургии, онкологии, лучевой терапии опухоли головного мозга у детей по-прежнему представляют ряд значительных терапевтических проблем:
• Внутреннее сопротивление опухоли к адъювантной терапии, включая химиотерапию и лучевую терапию.
• Недостаточная доставка лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер.
• Значительная неоднородность между различными гистологическими типами одной опухоли (существует по крайней мере четыре различных типа медуллобластом).
• Преимущества потенциально лечебной лучевой терапии нивелируются значительными и неприемлемыми отдаленными последствиями.
б) Варианты адъювантной терапии опухоли мозга у ребенка:
1. Лучевая терапия опухоли мозга у ребенка. При многих опухолях ЦНС у детей лучевая терапия играет важную роль. Часто эти опухоли не могут быть радикально удалены из-за их локализации или микроскопического или макроскопического распространения. Таким образом, лучевая терапия часто применяется отдельно или как часть комбинированного подхода к лечению в сочетании с хирургическим вмешательством и/или химиотерапией. Однако обычная лучевая терапия связана с рядом побочных эффектов:
• Нейрокогнитивные и интеллектуальные расстройства.
• Потеря слуха.
• Эндокринологический дефицит по гипоталамо-гипофизарной линии (например, дефицит гормона роста).
• Потенциальное развитие второго злокачественного новообразования.
Потенциальные отдаленные интеллектуальные последствия являются серьезной проблемой для пациентов, получавших облучение ЦНС. Основными факторами риска развития когнитивных нарушений у облученных детей являются:
• Кранио-спинальное облучение (КСО): по данным исследований, менее серьезный дефицит IQ был получен у пациентов с эпендимомами, облученных только в области задней черепной ямки, чем с медуллобластомами и кранио-спинальным облучением.
• Возраст: в более молодом возрасте риск дефицита IQ выше, особенно в возрасте до трех лет.
• Снижение IQ является прогрессивным без «плато».
• Доза кранио-спинального облучения: IQ значительно нижеудетей, облученныхв стандартной дозе 35 Гр, чем в уменьшенной дозе 24 Гр.
Для того, чтобы уменьшить отдаленные последствия лучевой терапии, были разработаны методы конформной лучевой терапии, обеспечивающей подачу высокой дозы радиации на опухоль и очень маленькой дозы на соседние здоровые ткани. В эти методы входят трехмерная конформная лучевая терапия, радиохирургия и протонное облучение.
2. Химиотерапия опухоли мозга у ребенка. За последние несколько десятилетий химиотерапия была введена в схемы лечений опухолей головного мозга у детей с целью:
• Улучшения прогноза.
• Отсрочки или избежания лучевой терапии у детей раннего возраста.
• Уменьшения дозы кранио-спинального облуче-ния в Мб/ПНЭО.
Наиболее эффективными препаратами являются: соединения платины, нитрозомочевина, циклофосфамид, ингибиторы топоизомеразы, такие как СРТ-11 или этопозид, бусульфан, тиотепа и другие алкилирующие вещества, такие как темозоломид.
Для чувствительных опухолей, таких как медуллобластомы и герминоклеточные опухоли, для повышения выживаемости пациентов с высоким риском или рецидивом назначаются высокие дозы химиотерапии с последующей терапией аутологичными стволовыми клетками. Режим высоких дох химиотерапии часто основывается на сочетании двух или трех препаратов (тиотепа, мелфалан, бусульфан, карбоплатин, этопозид, циклофосфамид). Использование высоких системных доз позволяет достичь высокой концентрации их в опухоли, но с более тяжелой токсичностью.
Миелосупрессия является временной и может преодолеваться путем использования стволовых клеток, однако имеют место и другие токсичности, ограничивающие дозу, в том числе для печени, легких, почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы. Смертность от токсического воздействия составляет 5-10%, в основном за счет инфекций, облитерирующих заболеваний и полиорганной недостаточности.
Несмотря на то, что стандартная химиотерапия убивает большинство делящихся клеток опухоли, она абсолютно не эффективна против раковых стволовых клеток, которые обладают способностью к репарации ДНК и естественной устойчивостью к апоптозу. Следовательно, даже единичные стволовые клетки опухоли, выжившие после химиотерапии, способствуют возобновлению опухолевого роста.
Может произойти взаимодействие между противоопухолевыми препаратами и другими лекарственными средствами и развиться действие генетического полиморфизма метаболизма ферментов. Взаимодействия лекарственных препаратов способны изменять фармакокинетику химиотерапевтических агентов и существенно влиять на их эффективность или токсичность. Например, противоэпилептические и химиотерапевтические препараты имеют общие метаболические пути посредством цитохрома Р450 изоферментов (CYP).
Фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал являются мощными индукторами CYP, которые могут привести к снижению в сыворотке крови концентрации химиотерапевтического препарата, потенциально дискредитируя противоопухолевую активность. Другие средства, такие как вальпроевая кислота, являются ингибиторами ферментов с потенциалом увеличения сывороточной концентрации противоопухолевых препаратов (например, цисплатина, нитрозомочевины). Новые противоэпилептические препараты, такие как габапентин или леветирацетам, не метаболизируют CYP и не влияют на химиотерапию.
Стероиды могут изменить состояние гематоэнцефалического барьера, ограничивая проникновение лекарственного препарата, а некоторые соединения, такие как дексаметазон, могут индуцировать CYP и изменять фармакокинетику химиотерапии.
Значительные ограничения связанны с использованием стандартных радиографических методик в качестве показателей ответа на химиотерапию опухолей головного мозга. Существует необходимость в стандартизации методологии оценки ответа опухоли на лечение. Фактически ответ может быть получен в 1D (наибольшая длина, RECIST критерий), 2D (двумерный: произведение двух перпендикулярных наибольших диаметров, критерий ВОЗ) или 3D (трехмерный: произведение двух перпендикулярных диаметров и самого длинного ортогонального диаметра этой плоскости).
Совсем недавно в клинических испытаниях изучали несколько новых классов противоопухолевых препаратов. Эти новые препараты часто действуют через разные молекулярные пути и не вызывают массовой гибели клеток, как при стандартной химиотерапии; для оценки их терапевтического эффекта следует учитывать конечные цели, такие как продолжительность ответа, 6-месячная выживаемость без прогрессирования заболевания и качество жизни.
Аксиальное (А) Т1 и (Б) Т2-взвешенное изображение дисэмпбриопластической нейроэпителиальной опухоли.
Четко отграниченное образование с низкой интенсивностью сигнала на Т1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивное на Т2.
