Пороки развития коры как причина эпилепсии у ребенка
Пороки развития коры (ПРК), также известные, как нарушения нейрональной миграции или кортикальная дисплазия, включают гетерогенную группу заболеваний в результате изменения трех эмбриологических периодов, происходящих между 8-й и 16-й неделями внутриутробной жизни: клеточная пролиферация зародышевых листков, миграция нейронов и организация клеток в коре головного мозга.
Такой измененный кортикогенез может быть генетически детерминированным или возникнуть в результате экзогенной травмы (внутриутробные и/или даже перинатальные причины), хотя его этиопатогенез часто неясен. Сложный и многофакторный этиопатогенез пороков развития коры (ПРК) объясняется их возможную связь с некоторыми неврологическими синдромами.
Пороки развития коры (ПРК) являются одними из ведущих причин детской ФРЭ (до 40% детей с ФРЭ и половина из тех, кто подвергается хирургическому лечению эпилепсии при воздействии ПРК). Даже если электрокортикография демонстрирует эпилептизацию диспластической коры, внутренние механизмы начала припадков по-прежнему остаются практически неизвестными. Последние молекулярные исследования на животных и человеческих клетках указывают на роль NMDA и АМРА-рецепторы глутамата.
Различные формы порока развития коры (ПРК) отличаются макроскопически, но имеют ряд общих микроскопических особенностей, как серого, так и белого вещества. Они включают:
1. Кортикальную деламинацию (корковая ламинарная и столбчатая дезорганизация).
2. Плохую дифференциацию серого/белого вещества.
3. Отсутствие миелинизации.
4. Глиоз.
5. Микроскопическая нейрональная гетеротопия (островки неправильно расположенных нейронов).
6. Волокона Розенталя (периваскулярные эозинофильные тельца и волокна в результате дегенерации астроглии).
7. Баллонные клетки (аномальные и сильно увеличенные в размере клетки, со стекловидной и эозинофильной цитоплазмой и эксцентричным ядром, имеющие иногда положительный ответ на глиальные маркеры, а иногда и на нейронные).
8. Гигантские нейроны (увеличение размеров нейронов с центральными ядрами и нормальной морфологией).
9. Незрелые нейроны (нормального размера, круглой формы и однородными нейронами, с большим и незрелым ядром, небольшой цитоплазмой и нормальной морфологией).
10. Дисморфоз нейронов (нервные клетки с аномальным размером, формой, ядром, цитоплазмой и дендритами, имеющие тигроид и цитоплазматические нейрофиламенты).
Порок развития коры (ПРК) может включать в себя только некоторые области коры (фокальная корковая дисплазия) или несколько долей (квадрантная дисплазия) до целого полушария (гемимегалэнцефалия).
а) Очаговые пороки развития. Фокальная кортикальная дисплазия (ФКД). ФКД является локализованным ПРК, наиболее часто связанным с ФРЭ в детском возрасте. Она включает в себя целый спектр изменений, начиная от легкой корковой деструкции до более тяжелых форм. По данным Palmini et al., она может быть разделена на два типа. Тип IA/B нелегко обнаружить при МРТ, его клиническая картина варьирует от отсутствия эпилепсии до ФРЭ и когнитивных нарушений. Тип ПА/В, как правило, хорошо распознается при МРТ (см. ниже), часто связан с плохо поддающейся лечению и катастрофической эпилепсией, и имеет, соотвественно, худший прогноз.
Приступы и неврологические симптомы варьируют в зависимости от расположения ФКТ, которая, как правило, имеет вневисочную локализацию (и часто располагается около роландовой борозды). Фокальные двигательные припадки и генерализованный эпилептический статус, о которых сообщается в 30% случаев в детстве и подростковом возрасте, с течением времени становятся более отягощенными. Раннее начало припадков связано с худшими результатами и более высокой частотой неврологических нарушений и умственной отсталости. Сенсорно-моторный дефицит описывается у 50-75% пациентов, у половины из которых уровень IQ ниже 80.
Паттерны ЭЭГ обычно состоят из изолированных эпилептиформных разрядов и фокальных замедлений, часто вовлекая более протяженные участки мозга, чем анатомические границы патологического очага, и /или серий повторяющихся эпилептиформных разрядов (4-10 Гц ритмические спайк-волны или 2-7 Гц ритмические острые волны), как правило, более ограниченных, чем размер поражения по данным нейровизуализации.
ФКД, выявляемая при МРТ, характеризуется очаговым утолщением коры головного мозга, затенением на границе серого и белого вещества, повышением сигнала на Т2-взвешенных и протонной плотности последовательностях (от поверхности коры до желудочка в случае фокальной трансмантийной дисплазии), иногда повышением после введения контрастного вещества. Примерно в одной трети случаев данные МРТ в норме.
Тотальное хирургическое иссечение очагов дисплазии является одним из наиболее важных прогностических факторов. Результат зависит от правильного предоперационного планирования на основе нейровизуализации и по интраоперационным находкам, выявляемым хирургом. Достижение контроля над припадками ожидается в 60-75% случаев. Такой уровень имеет тенденцию к снижению со временем, так что требуется длительное наблюдение.
1. Шизэнцефалия. Шизэнцефалия является заболеванием, характеризующимся односторонним или двусторонним расщеплением, обычно от мягкой мозговой оболочки лобной или теменной доли до бокового желудочка, с выстилкой дизламинированной и полимикроглиальной корой головного мозга. При варианте с «закрытыми (или сомкнутыми) краями» стенки расщепления накладываются друг на друга, а при форме с «открытыми краями» они разделены, соединяя полость желудочков и субарахноидальное пространство. Могут присутствовать другие аномалии, такие как гетеротопия серого вещества, склероз гиппокампа, мозолистого тела и/или агенезия прозрачной перегородки.
Эпилепсия поражает 35-85% пациентов с шизэнцефалией, как правило, начиная с первых двух десятилетий жизни и, обычно, проявляется более ранним началом и худшими результатами при двусторонних и/или открытых формах. Часто присутствуют задержка психического развития и двигательный дефицит. Хирургическое лечение малоэффективно.
2. Склероз гиппокампа (СГ). Атрофии гиппокампа (50-85%) и миндалевидного тела (30-60%), которые часто встречаются у детей с пороком развития коры (ПРК) височной доли, а также у лиц с вневисочными мальформациями (до 35%), но они могут возникнуть также изолированно (чистый СГ). Нет особых различий между чистым СГ и СГ с сопутствующим пороком развития коры (ПРК) относительно анамнеза, приступов и прогноза, а приступы исчезают после операции у 90% пациентов.
3. Гетеротопия серого вещества. Это неправильное положение массы серого вещества, локализованной перивентрикулярно или в подкорковом белом веществе, часто двустороннее, в результате нарушения процесса миграции. Картина эпилептических припадков разнообразна; лучший результат наблюдается при изолированных формах (как правило, при вовлечении области желудочкового треугольника).
б) Диффузная полушарная мальформация:
Гемимегалэнцефалия (ГМЭ). ГМЭ является прототипом врожденного полушарного порока развития коры (ПРК) с диспластической гипертрофией одного полушария, в то время как второе полушарие не поражается вообще или только в легкой степени. Действительно, последние гистологические, нейрофизиологические исследования и нейровизуализации предполагают постоянное, хотя незначительное вовлечение «здорового» полушария. Несмотря на многочисленные теории, этиопатогенез ГМЭ остается неизвестным. Ее можно рассматривать как сложную аномалию развития в результате нарушения нейронной пролиферации (первичное событие, с 3 по 4 неделю беременности), возможно последующее нарушение миграции (вторичное событие, между 12 и 20 неделями). Специфические гены не идентифицированы.
Гемимегалэнцефалия (ГМЭ) возникает с частотой 1-3/1000 у детей, страдающих эпилептическими припадками и составляет 1-14% всех пороков развития коры (ПРК) и 30-50% аномалий, требующих выполнения гемисферэктомии. Заболевание может проявляться как изолированная аномалия (спорадическая и наиболее распространенная) или может быть связано с частичным или полным гемигигантизмом тела и/или нейрокожным синдромом (например, синдром невуса Ядассона, синдром Протея, гипомеланоз Ито, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера). При «тотальной ГМЭ» вовлекаются также гомолатеральные структуры задней черепной ямки.
Микроскопические особенности ГМЭ отчасти или полностью совпадают с описанными для других пороков развития коры (ПРК). Макроскопически определяются увеличенные полушария, гиперваскуляризация и широкий спектр аномалий развития коры (например, агирия, пахигирия, полимикрогирия, лиссэнцефалия). Такие изменения могут включать в себя все полушарие или его часть (как правило, задние отделы), в височной доле часто отмечается атрофия.
Асимметричная макрокрания, как правило, не проявляющаяся повышенным внутричерепным давлением, является типичным внешним проявлением.
Гемимегалэнцефалия (ГМЭ) является наиболее тяжелой формой ПРК, а у большинства пациентов в течение нескольких недель или месяцев с момента рождения развивается КЭ. Типичная клиническая триада состоит из ФРЭ, контралатерального медленно прогрессирующего гемипареза и гемианопсии, с (тяжелой) задержкой психомоторного развития. Припадки возникают почти у 90% пациентов, могут наблюдаться большинство из синдромов, представленных в таблице ниже. Эпилепсия обычно начинается в раннем послеродовом периоде, как мягкие парциальные припадки и/или асимметричные спазмы и/или латерализованные миоклонические подергивания, часто превращаясь в синдром Ота-хара или синдром Веста. Впоследствии могут появляться синдром Леннокса-Гасто или тяжелые моторные парциальные припадки/кортикальная эпилепсия. Ранняя резистентность к противосудорожной терапии является практически правилом.
Ранняя межприступная ЭЭГ обычно показывает односторонний паттерн «вспышка-подавление», способный измениться или смениться гемигипсаритмией. Поздний ЭЭГ-паттерн состоит из еще более дезорганизованой и непрерывной активности над пораженным полушарием, возможно распространение на противоположную сторону. Указанные макроскопические диспластические состояния, такие как увеличение полушария, аномалии развития извилин, дисплазия коры, плохая дифференцировка серого/белого вещества и гетеротопии, могут быть выявлены при МРТ.
Гомолатеральная желудочковая система, как правило, расширена, с прямым фронтальным рогом и расширенным затылочным, но она также может быть нормальной или уменьшенной. На поздних стадиях болезни пораженное полушарие может атрофироваться.
Даже сопряженная с высокой смертностью и инвалидизацией гемисферэктомия является выбором при лечении ГМЭ. На самом деле, практически у 80-90% пациентов, подвергнутых гемисферэктомии, отмечается длительный период без судорог, с таким же уровнем показателей, как при менее тяжелой форме ФРЭ, требующей гемисферэктомии. Тем не менее, двигательные и когнитивные результаты могут оставаться плохими у значительной доли оперированных пациентов.
Мультилобарная кортикальная дисплазия включает полушарную ПРК, которая не может быть классифицирована как ГМЭ из-за менее распространенных диспластических областей и довольно больших неизмененных регионов. Заднеквадрантная дисплазия, в соответствии с определением, данным D’Agostino et al., является своеобразным ПРК, вовлекающим височную, затылочную и теменную доли (постцентральная извилина исключена). Этиопатогенетическая гипотеза будет такой же, как при ГМЭ, с частичным вовлечением полушария чем можно объяснить мозаичность. Гистологические, клинические характеристики и нейровизуализации похожи на ГМЭ, за исключением вовлечения структур передних отделов полушария и более легкого клинического течения. Можно выполнять мультилобарные резекции вместо гемисферэктомии, получая такие же хорошие результаты с небольшим хирургическим риском, если только нет предоперационного моторного дефицита и/или ЭЭГ аномалии не являются гологемисферическими.
